EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的近十年臨床研究文獻(xiàn)計(jì)量分析

王喆，孫晨冰，葉軒婷，焦麗靜，2，許玲，2

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437；2.中國(guó)中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)中心腫瘤疾病項(xiàng)目組，上海 200437

在過去的20年間，隨著靶向藥物的問世，肺腺癌的臨床治療已取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。研究證實(shí)，第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)在延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)方面顯著優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療，因此一代EGFR-TKI也被推薦作為EGFR突變陽(yáng)性的晚期肺腺癌的一線治療。EGFR-TKI治療大多會(huì)逐漸發(fā)生耐藥，EGFR-TKI本身的不良反應(yīng)如皮疹、腹瀉等也很常見。中醫(yī)藥是治療惡性腫瘤的有效手段，具有多層次、多靶點(diǎn)、綜合調(diào)節(jié)的作用。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥具有調(diào)節(jié)免疫功能，穩(wěn)定縮小瘤體，改善癥狀，提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期的作用，將中藥與EGFR-TKI聯(lián)合使用，發(fā)揮增效減毒的作用臨床科研工作的目標(biāo)。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是采用定量分析方法來(lái)研究文獻(xiàn)的結(jié)構(gòu)、特征規(guī)律并進(jìn)而探討科學(xué)技術(shù)及科技人員特征的一門科學(xué)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者致力于EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的領(lǐng)域，開展了一系列臨床研究。筆者在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下，從文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)角度對(duì)國(guó)內(nèi)EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，以期為臨床研究者提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Embase、Cochrane。檢索詞：EGFR-TKI、?？颂婺?、吉非替尼、厄洛替尼、非小細(xì)胞肺癌、中醫(yī)藥(EGFR-TKI、Icotinib、gefitinib、erlotinib、Traditional Chinese Medicine)。文獻(xiàn)檢索更新日期為：2020年12月27日。補(bǔ)充檢索有關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編發(fā)表的相關(guān)文章，在參考文獻(xiàn)中篩檢符合納入條件的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究文獻(xiàn)(對(duì)非小細(xì)胞肺癌的短期療效、長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)的描述性研究、隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、隨機(jī)對(duì)照研究)。②研究對(duì)象：非小細(xì)胞肺癌患者。③干預(yù)措施：EGFR-TKI聯(lián)合中藥內(nèi)服或EGFR-TKI聯(lián)合中藥?kù)o脈注射液；對(duì)照組的干預(yù)措施為EGFR-TKI或EGFR-TKI聯(lián)合安慰劑。④結(jié)局指標(biāo)：客觀有效率、病灶控制率、生活質(zhì)量、中醫(yī)臨床證候積分、腫瘤指標(biāo)、免疫功能檢查、不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述、基礎(chǔ)研究、Meta分析、個(gè)案報(bào)道、理論總結(jié)等非臨床研究文獻(xiàn)。②干預(yù)措施中沒有中藥的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

①初篩：對(duì)電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，獲得文獻(xiàn)題錄、摘要，通過EXCEL將重復(fù)文獻(xiàn)剔除。②進(jìn)一步閱讀題錄、摘要，并根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除。③二次篩選：對(duì)通過初篩的文獻(xiàn)原文進(jìn)行認(rèn)真閱讀，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行第二次篩選，并再次將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除。④分析、判斷重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。⑤三次篩選：最終確定符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)信息提取。

文獻(xiàn)提取的主要信息包括：題目、作者、作者單位、通訊作者、通訊作者單位及聯(lián)系方式、參與研究機(jī)構(gòu)、省別、期刊、發(fā)表時(shí)間、關(guān)鍵詞、摘要、試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)地點(diǎn)、文獻(xiàn)類型、研究方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)等。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索情況

檢索情況：通過電子數(shù)據(jù)庫(kù)得到相關(guān)文獻(xiàn)共計(jì)311篇，其中電子數(shù)據(jù)庫(kù)檢索311篇，補(bǔ)充檢索0篇。初篩情況：對(duì)電子數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)題錄311篇，通過EXCEL排除重復(fù)文獻(xiàn)；根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)的題名和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。初步篩檢后入選文獻(xiàn)為137篇。二次篩選：進(jìn)一步仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，再次將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除，最終符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究文獻(xiàn)為61篇。三次篩選：再次對(duì)納入的61篇文獻(xiàn)進(jìn)行確認(rèn)，最終進(jìn)入信息提取的研究有61個(gè)。

2.2 近10年發(fā)文數(shù)量

2010年1篇，2011年5篇，2012年3篇，2013年6篇，2014年7篇，2015年1篇，2016年8篇，2017年8篇，2018年8篇，2019年10篇，2020年4篇。可以觀察出，從2015年后發(fā)文的數(shù)量穩(wěn)定增多，說(shuō)明對(duì)這個(gè)領(lǐng)域關(guān)注的人在增多，見表1。

表1 2010年～2020年發(fā)文數(shù)量Table 1 Number of papers published from 2010 to 2020

2.3 開展試驗(yàn)的地區(qū)和研究機(jī)構(gòu)

經(jīng)過文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，共有19個(gè)省份開展了EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌研究。其中，廣東16篇，江蘇5篇，上海、遼寧、河北、四川4篇，河南、湖南、安徽、廣西3篇，浙江、湖北、山東2篇，陜西、青海、重慶、內(nèi)蒙古、黑龍江、北京為1篇。參與研究的機(jī)構(gòu)主要有2大類：①醫(yī)院，其中開展最多的醫(yī)院是廣東省中醫(yī)院，主要為吳萬(wàn)垠的團(tuán)隊(duì)。②高校，主要為中醫(yī)藥類院校，廣州中醫(yī)藥大學(xué)13篇，上海中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)3篇，安徽醫(yī)科大學(xué)、山東中醫(yī)藥大學(xué)、湖南中醫(yī)藥大學(xué)2篇，河南中醫(yī)藥大學(xué)、黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)、北京中醫(yī)藥大學(xué)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)、重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院、廣西中醫(yī)學(xué)院、湖北中醫(yī)藥大學(xué)1篇。

2.4 研究類型

研究類型主要有4種。其中隨機(jī)對(duì)照研究52項(xiàng)(85.2%)；回顧性單臂臨床觀察4項(xiàng)(6.6%)；前瞻性單臂臨床觀察3項(xiàng)(4.9%)；隊(duì)列研究2項(xiàng)(3.3%)。文獻(xiàn)主要分為學(xué)位論文和期刊。其中碩士畢業(yè)論文24篇(39.3%)，博士畢業(yè)論文5篇(8.2%)，學(xué)術(shù)會(huì)議摘要1篇(1.6%)，期刊31篇(50.8%)。

2.5 干預(yù)措施

在納入文獻(xiàn)中，對(duì)照組為EGFR-TKI或EGFRTKI聯(lián)合安慰劑，試驗(yàn)組為EGFR-TKI聯(lián)合中藥，其中，中藥口服為57篇(中草藥53篇，中成藥4篇)，中藥?kù)o脈注射為4篇。在中藥草的53篇文獻(xiàn)中，研究中明確展示所有中藥種類和劑量的為38篇，未展示所有中藥種類及劑量的是15篇。在明確中藥種類和劑量的38篇文獻(xiàn)中，有31篇文獻(xiàn)是采用固定的處方來(lái)研究，有7篇文獻(xiàn)是多證型辨證論治的研究。EGFR-TKI的使用，吉非替尼為41篇，厄洛替尼為7篇，?？颂婺釣?篇，吉非替尼或者厄洛替尼或者?？颂婺釣?篇。

表2 發(fā)文地區(qū)與發(fā)文數(shù)量Table 2 Issue area and number of papers

表3 研究類型與發(fā)文數(shù)量Table 3 Research types and number of published papers

表4 文獻(xiàn)類型與發(fā)文數(shù)量Table 4 Literature types and number of published papers

表5 中藥使用類型Table 5 Types of Chinese medicine used

表6 中藥的種類及劑量Table 6 Types and dosages of traditional Chinese medicine

表7 方劑使用Table 7 Application of prescription

表8 EGFR-TKI的使用Table 8 Use of EGFR-TKI

2.6 隨訪周期和中藥治療周期

中藥治療周期2個(gè)月及以下的22篇，2～6個(gè)月(包括6個(gè)月)20篇，6個(gè)月以上2篇，自納入直至疾病進(jìn)展或不耐受17篇，見表9。

表9 中藥治療周期Table 9 TCM treatment cycle

隨訪周期在2個(gè)月以下的(包括2個(gè)月)18篇，2～6個(gè)月(包括6個(gè)月)18篇，6～12個(gè)月(包括12個(gè)月)4篇，12個(gè)月以上11篇，自納入直至疾病進(jìn)展或不耐受10篇，見表10。

表10 隨訪周期Table 10 Follow-up period

2.7 觀察指標(biāo)

腫瘤病灶療效評(píng)價(jià)：多采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST或者參照世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物療效標(biāo)準(zhǔn)；遠(yuǎn)期療效：中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)或無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、中位總生存期(mOS)或總生存期(OS)和中位生存期率(MST)；理化指標(biāo)：腫瘤指標(biāo)(CEA、CA125、CYFRA21-1)，免疫指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+，NK細(xì)胞)；體力評(píng)分：ECOG評(píng)分；Karnofsky分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，以下簡(jiǎn)稱KPS；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：生活質(zhì)量評(píng)定參照EORTCQLQ-C30+QLQ-LC13量表簡(jiǎn)稱QLQ-LC43量表或FACT-L量表；中醫(yī)臨床證候積分；不良反應(yīng)：只記錄皮疹、腹瀉的文獻(xiàn)以下簡(jiǎn)稱不良反應(yīng)①，記錄皮疹、腹瀉、惡心嘔吐和肝腎功能異常等所有情況的文獻(xiàn)以下簡(jiǎn)稱不良反應(yīng)②，見表11。

表11 觀察指標(biāo)統(tǒng)計(jì)Table 11 Statistics of observation indicators

3 討論

從收集的近10年EGFR-TKI聯(lián)合中藥的臨床研究文獻(xiàn)來(lái)看，在2015年以后，發(fā)文數(shù)量增多，質(zhì)量有所提高。研究EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的地區(qū)一共有19個(gè)省份，其中以廣東18篇，江蘇、四川5篇，上海、遼寧、河北4篇為多，多為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的區(qū)域，且南方地區(qū)的研究多于北方。本文在納入文獻(xiàn)中研究的方法主要是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為主，52篇占比85.2%；發(fā)文類型主要是期刊文獻(xiàn)，31篇占比50.8%，其次是學(xué)位論文，包括碩士和博士的畢業(yè)論文，29篇占比47.5%。本次研究的文獻(xiàn)中，有53篇是口服中草藥湯劑，4篇是口服中成藥(2篇為康萊特膠囊，1篇為貞芪扶正膠囊，1篇為復(fù)方斑蝥膠囊)，4篇為是靜脈滴注中成藥注射液(1篇為復(fù)方苦參注射液，3篇為康萊特注射液)。在中藥草的53篇文獻(xiàn)中，研究中明確展示所有中藥種類和劑量的為38篇，未完全展示所有中藥種類及劑量的是15篇。筆者考慮一方面可能是研究不夠規(guī)范，另一方面則可能涉及到保密處方的問題。為了推進(jìn)中醫(yī)藥的臨床研究，我們提倡展示出所有的中藥種類和劑量，涉及保密的處方建議研究者提前申請(qǐng)專利。在明確中藥種類和劑量的38篇文獻(xiàn)中，有31篇為研究1個(gè)固定的方劑，占比71.7%，有7篇是根據(jù)患者的具體病情進(jìn)行辨證，采用不同的中藥方劑，占比28.3%。在31篇的固定方劑研究文獻(xiàn)中，方劑多為自擬方，且多以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、化痰祛瘀、活血消癥為治法治則；在7篇的辨證用藥中，其中4篇為自擬方，3篇為成方加減，其中有李有杰[10]辨證為瘀阻肺絡(luò)型用血府逐瘀湯加減；痰濕蘊(yùn)肺型用二陳湯合瓜蔞薤白半夏湯加減；陰虛毒熱型用沙參麥冬湯合五味消毒飲加減；氣陰兩虛型用生脈散合百合固金湯加減。林奕堂[40]辨證為氣虛痰濕型用六君子湯合瓜蔞半夏湯；陰虛毒熱型應(yīng)用沙參麥冬湯合五味消毒飲；氣陰兩虛型應(yīng)用生脈散合百合固金湯加減；氣滯血瘀型應(yīng)用血府逐瘀湯加減。唐末[59]辨證為痰濕瘀阻證用二陳湯合三仁湯加減；熱毒壅肺用千金葦莖湯加減；氣陰兩虛用生脈散合沙參麥冬湯；肺脾氣虛用六君子湯加減。辨證論治是中醫(yī)藥的特色，也是臨床療效的保證，但卻是臨床研究的難點(diǎn)，如何在控制變量和確定療效之間尋找到平衡點(diǎn)是研究人員需要考慮的問題。中藥的治療周期，低于6個(gè)月的文獻(xiàn)是42篇，服藥直至病情進(jìn)展或者不耐受的文獻(xiàn)是17篇，體現(xiàn)出EGFR-TKI聯(lián)合中藥治療非小細(xì)胞肺癌的研究周期仍是以較短為主。這提示在今后的研究中，研究者一方面要將研究的設(shè)計(jì)更加的規(guī)范合理，另一方面要考慮中藥的口味是否能讓患者接受并且長(zhǎng)期堅(jiān)持。在納入文獻(xiàn)中，EGFR-TKI的使用以吉非替尼為主，41篇占比67.2%。

通過對(duì)所選文獻(xiàn)的梳理我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是哪種方式，在臨床客觀有效率、病灶控制率、生活質(zhì)量評(píng)分上等，均顯示出EGFR-TKI聯(lián)合中藥能提高臨床客觀有效率，提高病灶控制率，減少不良反應(yīng)，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。這為臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步開展提供了理論支持和方法學(xué)指導(dǎo)。

在文獻(xiàn)梳理的過程中，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKI治療的研究存在一些不足，比如對(duì)于EGFR突變?nèi)巳旱倪x擇、對(duì)于藥物的治療周期等并不明確，同時(shí)在隨機(jī)、質(zhì)量控制等研究設(shè)計(jì)中，還是有進(jìn)一步的提升空間。