川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方治療紫杉烷類引起的周圍神經(jīng)毒性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

孫玲玲，陳芝強(qiáng)，劉偉，陳壯忠，林麗珠

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405

紫杉烷類藥物如紫杉醇和多西紫杉醇是化學(xué)療法藥物，廣泛用于各種類型的癌癥，例如非小細(xì)胞肺癌，轉(zhuǎn)移性乳腺癌和卵巢癌，通常用作一線治療[1]。然而，外周神經(jīng)毒性作為其最常見(jiàn)的非血液毒性和劑量限制因素，多表現(xiàn)為疼痛性神經(jīng)病變，甚至是不可逆性損害[2]，不同程度地影響患者的生存質(zhì)量，限制化療方案的實(shí)施，影響療效。紫杉烷類引起的周圍神經(jīng)毒性(Taxanesinduced peripheral neurotoxicity，TIPN)發(fā)生率較高，接受紫杉醇治療時(shí)TIPN發(fā)生率為57.0%～83.0%，嚴(yán)重TIPN發(fā)生率為2.0%～33.0%，多西紫杉醇引發(fā)的TIPN發(fā)生率為11.0%～64.0%，嚴(yán)重TIPN發(fā)生率為3.0%～14.0%[3-4]。此外，當(dāng)在TIPN評(píng)估中考慮患者報(bào)告的結(jié)果時(shí)，發(fā)表的神經(jīng)病變發(fā)生率和嚴(yán)重程度似乎也更大[5]。

迄今為止，尚缺乏針對(duì)TIPN的良好治療策略。輸注鈣和鎂制劑，口服甲基鈷胺素、谷胱甘肽、氨磷汀和維生素E是最受廣泛的臨床治療方法，尤其是輸注鈣和鎂制劑可預(yù)防或改善TIPN癥狀[6-7]。然而，這些治療方法的臨床效果仍不令人滿意，且給藥方式受限。因此，亟需具有更多益處和易于管理的替代療法。

中醫(yī)作為一種補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)被廣泛使用[8]。在我國(guó)，以川芎為基礎(chǔ)的口服或外用中藥治療常用于預(yù)防和治療TIPN，且已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床研究。然而，仍然缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)來(lái)證明其可以預(yù)防和改善TIPN。鑒于目前缺乏對(duì)以川芎為基礎(chǔ)的中藥治療TIPN的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此，本研究通過(guò)對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行循證醫(yī)學(xué)研究，綜合評(píng)價(jià)川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方治療TIPN的有效性與安全性。

1 方法

1.1 資料來(lái)源與檢索方法

計(jì)算機(jī)綜合檢索維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)及國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)Cochrane，clinical trials、PubMed與EMbase，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2020年12月1日。本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為(“中醫(yī)”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“中草藥學(xué)”O(jiān)R“傳統(tǒng)中醫(yī)”)AND(“紫杉醇”O(jiān)R“多西紫杉醇”)AND(“化療引起的周圍神經(jīng)毒性”O(jiān)R“周圍神經(jīng)病變”)。英文主題詞搜索條件為(“Medicine，Chinese Traditional”O(jiān)R“Drugs，Chinese Herba”)AND(“chemotherapy induced peripheral neurotoxicity”O(jiān)R“peripheral neuropathy”)AND(“Paclitaxel”O(jiān)R“Taxol”O(jiān)R“PTX”O(jiān)R“abraxane”O(jiān)R“docetaxel”O(jiān)R“taxanes”)。所有文獻(xiàn)由2名研究員共同檢索。筆者手工搜索了原始文獻(xiàn)和綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以尋找可能的相關(guān)研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trails，RCT)。語(yǔ)言限制采用英文和中文。(2)參與者的類型。患者將接受或已接受含有紫杉烷類的化療方案；年齡、種族、國(guó)籍和性別不受限制。(3)干預(yù)方式。對(duì)照組給予常規(guī)治療或觀察。治療組采用含川芎的口服或外用中藥治療。(4)結(jié)局指標(biāo)。納入的研究必須至少具有以下結(jié)局指標(biāo)之一：(1)TIPN的有效率；(2)TIPN的發(fā)生率；(3)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)；(4)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

如果確定以下任何因素，則手動(dòng)刪除相關(guān)的臨床試驗(yàn)：(1)包括其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的研究；(2)研究包括接受其他可能引起神經(jīng)毒性的化學(xué)治療藥物的患者；(3)中藥干預(yù)與針灸等其他療法相結(jié)合的；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)研究的設(shè)計(jì)不清楚，或者數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選

兩名獨(dú)立研究者對(duì)研究標(biāo)題和摘要進(jìn)行了審查，并對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究根據(jù)PRISMA的建議進(jìn)行了全文評(píng)估[9]。任何分歧均由第3方仲裁解決。

1.5 資料提取

由雙人雙錄入提取數(shù)據(jù)，最后由另1位研究成員檢測(cè)數(shù)據(jù)的一致性與最后核對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者，發(fā)表的研究對(duì)象，研究地點(diǎn)，樣本量，干預(yù)措施，治療過(guò)程，測(cè)量方法，結(jié)果等。出現(xiàn)數(shù)據(jù)缺失、錯(cuò)誤及不清楚的地方，通過(guò)組內(nèi)討論、聯(lián)系作者與第3方仲裁解決。通過(guò)與文獻(xiàn)的第一作者或通訊作者聯(lián)系來(lái)補(bǔ)充信息。

1.6 質(zhì)量評(píng)估

本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0[10]相關(guān)RCT測(cè)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量展開(kāi)分析評(píng)估。主要包括以下條目：隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；是否采用分配方案隱藏；是否對(duì)患者以及臨床研究人員實(shí)施盲法處理；是否對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員實(shí)施盲法處理；是否存有數(shù)據(jù)缺失所引起的偏倚；是否存有選擇性報(bào)告所引起的偏倚；是否存有其他類型的偏倚來(lái)源。由兩位文獻(xiàn)評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行操作，并對(duì)結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉復(fù)核；倘若發(fā)現(xiàn)意見(jiàn)不一致的情況，則由第3位研究人員再次作分析測(cè)評(píng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件展開(kāi)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。首先對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究結(jié)果之間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)；倘若各試驗(yàn)結(jié)果之間發(fā)現(xiàn)顯性的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)時(shí)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model，REM)進(jìn)行數(shù)據(jù)合成分析成，或?qū)Ξa(chǎn)生異質(zhì)可能因素進(jìn)一步測(cè)評(píng)；如果各試驗(yàn)結(jié)果之間未發(fā)現(xiàn)顯性的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.1，I2＜50%)時(shí)，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model，F(xiàn)EM)作數(shù)據(jù)的薈萃分析；對(duì)TIPN的總體改善和發(fā)生率作Meta分析，主要計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，對(duì)MNCV和SNCV主要計(jì)算平均差異(MD)表示和95%CI。當(dāng)無(wú)法匯總定量數(shù)據(jù)時(shí)，執(zhí)行描述分析。繪制漏斗圖評(píng)估可能存在的發(fā)表偏倚情況，并進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略及資料采集方法，共檢測(cè)到1 222篇文章，包括來(lái)自CNKI的418篇文章，來(lái)自萬(wàn)方數(shù)據(jù)的268篇文章，來(lái)自VIP的409篇文章，來(lái)自Pubmed的63篇文章，來(lái)自Cochrane的24篇文章，來(lái)自EMBASE的31篇文章以及來(lái)自Clinical Trials的9篇文章。通過(guò)文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行重復(fù)檢查后，排除了132篇重復(fù)文章。通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，由于未達(dá)到我們的納入標(biāo)準(zhǔn)而排除了1 064篇文章。閱讀全文后，排除了17篇文章。最后，納入了涉及551名患者的9項(xiàng)RCT。具體文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況

最終共有9項(xiàng)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的RCT研究納入了研究。這些研究發(fā)表于2008年至2017年，涉及551名患者，包括實(shí)驗(yàn)組278名和對(duì)照組273名。共有7項(xiàng)研究分析了中藥復(fù)方治療TIPN的功效，還有2項(xiàng)研究探索了其預(yù)防TIPN發(fā)病的功效。除川芎外，幾乎所有處方中使用的其他常用草藥還有黃芪，當(dāng)歸，紅花，桂枝，芍藥。對(duì)照組使用甲鈷胺或腺苷鈷胺素作為陽(yáng)性對(duì)照，十項(xiàng)觀察或溫水為陰性對(duì)照。治療過(guò)程從2～8周不等(表1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 Basic information of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入的試驗(yàn)均進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量的評(píng)價(jià)(見(jiàn)圖2，3)。只有4項(xiàng)試驗(yàn)[11-12，14-15]描述了隨機(jī)方法。所有試驗(yàn)針對(duì)相關(guān)隨機(jī)隱藏方法和盲法，尚無(wú)相應(yīng)的文字闡述。5項(xiàng)試驗(yàn)[11，13-16]報(bào)告了臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，而其他試驗(yàn)僅報(bào)告了完成隨訪的患者人數(shù)和相應(yīng)的結(jié)果。在這些試驗(yàn)中未報(bào)告隨訪失敗的原因。因?yàn)闆](méi)有研究發(fā)表其方案，所以無(wú)法判斷是否在選擇報(bào)告偏倚。在研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他偏倚。不同研究治療組的參與者的基線特征(性別，年齡，疾病嚴(yán)重程度等)相似且具有可比性。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 2 Bias risk graph

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖Figure 3 Bar graph of bias risk

2.4 干預(yù)的效果

2.4.1 有效率

共有7項(xiàng)研究[11-17]研究了川芎中藥復(fù)方治療TIPN的療效，其中5項(xiàng)研究[11-12，14-16]根據(jù)神經(jīng)毒性恢復(fù)的程度對(duì)療效進(jìn)行了評(píng)估(亞組Ⅰ)，2項(xiàng)研究[13，17]根據(jù)神經(jīng)毒性恢復(fù)時(shí)間評(píng)估療效(亞組Ⅱ)。納入的研究具有良好的同質(zhì)性(Ⅰ組的I2=27%，Ⅱ組的I2=0%)，使用了固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。亞組Ⅰ的結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的有效率是對(duì)照組的1.86倍(95%CI：1.51-2.28，P＜0.000 01)。亞組Ⅱ的結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的有效率比對(duì)照組高1.32倍(95%CI：1.12-1.55，P=0.000 7)(圖4)。兩項(xiàng)結(jié)果均表明，以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方可更有效、更快速地改善TIPN。

圖4 TIPN有效率森林圖Figure 4 Forest plot of effective rate of TIPN

2.4.2 顯效率

我們還分析了不同亞組之間的顯效率。結(jié)果顯示納入研究的異質(zhì)性較低(亞組Ⅰ：I2=29%，亞組Ⅱ：I2=0%)，并應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。亞組Ⅰ和亞組Ⅱ的顯效率分別比對(duì)照組高2.54倍(95%CI：1.48-4.34，P=0.000 7)和1.51倍(95%CI：1.18-1.93，P=0.001)。結(jié)果表明，以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方療法對(duì)TIPN有顯著療效。

2.4.3 預(yù)防TIPN的作用

針對(duì)以川芎為基礎(chǔ)的中藥治療方案對(duì)TIPN的預(yù)防作用有2項(xiàng)研究[18-19]，進(jìn)行了同質(zhì)性分析(I2=0%)，并采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，中藥治療組TIPN發(fā)生率比對(duì)照組低0.68倍(95%CI：0.50-0.93，P=0.02，圖6)，提示以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方療法可使TIPN的發(fā)生率降低32%。

圖5 TIPN顯效率森林圖Figure 5 Forest plot of marked effective rate of TIPN

圖6 TIPN發(fā)生率森林圖Figure 6 Forest plot of incidence rate of TIPN

2.4.4 對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響

本研究共有2項(xiàng)研究[15-16]報(bào)道了該療法對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)可知各研究間其異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=41%和0%)，為此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對(duì)照組相比，以川芎為基礎(chǔ)的中醫(yī)復(fù)方治療方案可顯著提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度4.73 m/s[MD=4.73，95%CI(2.77，6.68)，P＜0.000 01](圖7)，提高感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度 4.58 m/s[MD=4.58，95%CI(2.73，6.43)，P＜0.000 01]，(圖7)。

圖7 MNCV（A）和 SNCV（B）森林圖Figure 7 Forest plot of MNCV（A）和 SNCV（B）

2.5 敏感性分析

通過(guò)使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果與固定效應(yīng)模型基本相同(表2)。由于亞組Ⅰ中只有一項(xiàng)研究[12]采用了非藥物作對(duì)照，因此我們排除了這項(xiàng)研究，并對(duì)其余研究進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果與排除之前的結(jié)果沒(méi)有顯著差異。

表2 敏感性分析Table 2 Sensitivity analysis

2.6 不良反應(yīng)分析

本研究對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生情況共計(jì)有2個(gè)實(shí)驗(yàn)[12，14]進(jìn)行了相關(guān)描述，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均未觀察到副作用。但是，其他納入的研究未對(duì)不良反應(yīng)做出相應(yīng)闡述。

2.7 發(fā)表偏倚

為了檢測(cè)可能的發(fā)表偏倚，我們分別對(duì)TIPN改善率和TIPN發(fā)生率進(jìn)行了漏斗圖分析。漏斗圖顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，原因可能在于陰性結(jié)果的試驗(yàn)未發(fā)表，見(jiàn)圖8。

圖8 TIPN改善率（A）和TIPN發(fā)生率（B）的漏斗圖Figure 8 Funnel chart of improvement rate and incidence rate of TIPN

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為TIPN的病機(jī)為氣血虛寒、氣滯血瘀于絡(luò)脈[20]。因此，治療原則為溫補(bǔ)氣血，并配合活血化瘀通絡(luò)法。TIPN的常用草藥與用于治療奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)病變的草藥類似，其中黃芪可溫補(bǔ)氣血，而川芎、當(dāng)歸、紅花則具有溫血活血、化瘀通絡(luò)的作用。但是，在本文納入的研究中劑型、劑量、給藥方式和治療持續(xù)時(shí)間存在差異，因而個(gè)體化治療是中醫(yī)的關(guān)鍵。

目前尚缺乏中藥治療TIPN的機(jī)制研究，現(xiàn)有研究多圍繞常見(jiàn)中藥的活性成分保護(hù)神經(jīng)來(lái)開(kāi)展。川芎嗪是川芎的主要活性成分，可通過(guò)改善微循環(huán)來(lái)保護(hù)神經(jīng)軸突[21]。黃芪的主要活性成分黃芪甲苷可促進(jìn)小鼠坐骨神經(jīng)的再生和功能恢復(fù)[22]。紅花黃和阿魏酸可能分別是紅花和當(dāng)歸中發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)作用的主要成分[23-24]。在一些研究中，神經(jīng)傳導(dǎo)速度被作為一項(xiàng)客觀的補(bǔ)充指標(biāo)。紫杉烷類藥物可降低神經(jīng)傳導(dǎo)速度[25]，而以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方療法較常規(guī)療法可提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，從而可能緩解甚至逆轉(zhuǎn)紫杉烷類藥物所致的神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，因此發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)功能的作用。

雖然納入的RCT研究報(bào)告質(zhì)量較差，方法學(xué)質(zhì)量普遍較低，但納入的研究具有良好的同質(zhì)性。本研究存在一定的局限性。首先，納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告普遍較差，其中大部分沒(méi)有描述分配隱藏和盲法，這限制了結(jié)果的可信度。在大多數(shù)情況下，人員流失偏見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)并不清楚。這些偏差可能會(huì)影響Meta分析的結(jié)果。第二，雖然神經(jīng)傳導(dǎo)速度是一個(gè)客觀指標(biāo)，不會(huì)受到盲法的影響，但研究中未說(shuō)明是否采用分配隱藏方案，如若不實(shí)施分配隱藏容易導(dǎo)致選擇性偏倚，未實(shí)施盲法的研究易導(dǎo)致實(shí)施偏倚。第三，不對(duì)稱漏斗圖提示存在偏倚所有被納入的研究都是用中文發(fā)表的，這限制了結(jié)果的可靠性。考慮到這些局限性，需要更多的對(duì)照良好的大型研究來(lái)證實(shí)這些研究，并在未來(lái)關(guān)注隨機(jī)臨床試驗(yàn)的報(bào)告質(zhì)量。

綜上所述，有限的證據(jù)表明，以川芎為基礎(chǔ)的中藥復(fù)方療法可能有助于預(yù)防和治療TIPN，但證據(jù)不足，暫不能推薦其作為TIPN的常規(guī)療法，有待今后開(kāi)展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的臨床研究予以驗(yàn)證。