胃癌患者脈管侵犯影響因素分析和預(yù)測模型構(gòu)建

李愷鵬，白 浪，雷 星，白鐵成

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，更是當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率和病死率分別位居惡性腫瘤的第5位和第3位[1-3]。同時我國是胃癌高發(fā)國家，胃癌發(fā)病例數(shù)和病死例數(shù)分別約占全球的42.6%和45.0%[4]。脈管侵犯包括淋巴管侵犯和血管侵犯，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞擴散的重要途徑，其特征是腫瘤細(xì)胞侵犯脈管壁和(或)脈管內(nèi)皮細(xì)胞間隙內(nèi)存在癌栓[5]。脈管侵犯是人類多種癌癥的常見病理表現(xiàn)，已證明其與乳腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和腎透明細(xì)胞癌高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后相關(guān)[6]。雖然目前已有胃癌患者脈管侵犯影響因素的相關(guān)報道，但是很少有學(xué)者對其構(gòu)建預(yù)測模型進行研究。本研究通過回顧性分析延安大學(xué)附屬醫(yī)院收治并行手術(shù)治療的胃癌患者臨床病理資料，探討胃癌患者脈管侵犯的影響因素，進而構(gòu)建胃癌患者脈管侵犯的預(yù)測模型，以期為今后胃癌患者脈管侵犯的預(yù)防、診斷和治療策略研究提供新的參考依據(jù)。

1 對象及方法

1.1研究對象 選取2018年1月—2020年12月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院行手術(shù)治療的454例胃癌，根據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果分為脈管侵犯陽性組和脈管侵犯陰性組。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)治療且術(shù)后病理檢查證實為胃癌者；無術(shù)前放化療史者；臨床病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往因胃癌接受過內(nèi)鏡下治療并追加手術(shù)者；術(shù)前接受放化療者；臨床病理資料不完整者。

1.2研究指標(biāo) 回顧性分析納入患者下列臨床病理資料：①一般資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)；②術(shù)前血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(PLR)及淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比率(LMR)；③術(shù)前腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)及癌抗原72-4(CA72-4)；④ABO血型；⑤術(shù)后病理指標(biāo)，包括腫瘤位置、腫瘤分化程度、腫瘤組織類型、腫瘤最大直徑、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量及有無癌結(jié)節(jié)。

2 結(jié)果

2.1胃癌患者脈管侵犯的單因素分析 有無脈管侵犯的胃癌患者在單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、LMR、CEA、CA19-9、CA72-4、ABO血型、腫瘤分化程度、腫瘤最大直徑、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量及有無癌結(jié)節(jié)方面比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。見表1。

表1 胃癌患者脈管侵犯的單因素分析

2.2胃癌患者脈管侵犯的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理指標(biāo)納入行多因素Logistic回歸分析，賦值見表2，結(jié)果顯示：ABO血型、腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素(P<0.05,P<0.01)。見表3。

表2 胃癌患者脈管侵犯影響因素分析賦值表

2.3預(yù)測模型構(gòu)建和診斷價值分析 依據(jù)表3構(gòu)建出胃癌患者脈管侵犯的預(yù)測模型為：P=ex/(1+ex)，x=-4.686+1.796×ABO血型+1.095×腫瘤浸潤深度+0.768×淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量，其中e為自然常數(shù)，約為2.71828。將454例胃癌根據(jù)預(yù)測模型依次計算出其對應(yīng)的P值，同時應(yīng)用ROC曲線驗證該預(yù)測模型的診斷價值。曲線下面積為0.963，漸進95%CI為0.945，0.980，約登指數(shù)最大值為0.824，最佳截斷值為0.740，大于最佳截斷值判斷為脈管侵犯陽性，小于最佳截斷值判斷為脈管侵犯陰性，該截斷值對應(yīng)的敏感度為0.907，特異性為0.917。見圖1。

圖1 胃癌患者脈管侵犯預(yù)測模型的受試者工作特征曲線

表3 胃癌患者脈管侵犯的多因素Logistic回歸分析

3 討論

隨著近年來國內(nèi)外研究的不斷深入，越來越多的證據(jù)揭示了脈管侵犯可能是衡量腫瘤侵襲性生物學(xué)特征的一個指標(biāo)。具有脈管侵犯特性的胃癌腫瘤細(xì)胞具有更高的增殖活性，并且更容易轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官，同時脈管侵犯可為胃癌患者提供更多的預(yù)后信息，無論腫瘤分期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況如何，存在脈管侵犯的胃癌患者都應(yīng)考慮行輔助治療和更有效的隨訪方案[7-8]。因此通過構(gòu)建預(yù)測模型評估胃癌患者脈管侵犯的風(fēng)險，從而提早采取及時有效的干預(yù)措施就顯得尤為必要。

ABO血型系統(tǒng)抗原結(jié)構(gòu)由位于染色體9q34的ABO基因決定，近年研究發(fā)現(xiàn)，修飾的ABO血型抗原在泌尿生殖系、皮膚及胃腸道等上皮細(xì)胞中表達(dá)，表明ABO血型與癌癥風(fēng)險可能存在密切關(guān)系[9-11]。Xu等[10]研究表明，行胃癌根治術(shù)的胃癌患者術(shù)后總生存期與ABO血型存在重要聯(lián)系，A血型的胃癌患者術(shù)后總生存期顯著短于其他血型胃癌患者，AB血型是對胃癌手術(shù)患者有利的預(yù)后因素，此外多因素分析結(jié)果提示ABO血型是影響胃癌手術(shù)患者預(yù)后的獨立危險因素。同時Xiao等[11]研究顯示，對于術(shù)前血清CEA陽性的胃癌患者，AB血型患者總生存期顯著長于非AB血型患者。本研究結(jié)果顯示，多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，ABO血型是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素，提示臨床醫(yī)生在面對胃癌患者時，要關(guān)注ABO血型對發(fā)生脈管侵犯的影響。

Li等[8]研究結(jié)果表明，胃癌患者脈管侵犯的發(fā)生率隨著腫瘤浸潤深度的增加而升高。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，腫瘤浸潤深度是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素。Kang等[12]研究結(jié)果提示，淋巴管侵犯和血管侵犯均是胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子，當(dāng)淋巴管侵犯和血管侵犯時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險會顯著增加，因此淋巴管侵犯和血管侵犯可能對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有協(xié)同效應(yīng)。此外，韋之見等[13]研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者具有較高的脈管侵犯風(fēng)險。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素，提示對于腫瘤漿膜浸潤(T3+T4)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量較多的胃癌患者脈管侵犯的可能性較大。此外，Li等[6]建議胃癌傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)納入脈管侵犯指標(biāo)，以更準(zhǔn)確評估胃癌患者病情，本研究結(jié)果支持這一建議。

NLR、PLR及LMR已用于預(yù)測胃癌等癌癥患者生存復(fù)發(fā)情況[14-16]。術(shù)前NLR不僅被公認(rèn)為是評估胃癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的標(biāo)志物，而且還可以用于包括圍術(shù)期并發(fā)癥在內(nèi)的近期預(yù)后預(yù)測及早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測[14]。胃癌患者外周血中PLR水平升高與腫瘤漿膜浸潤(T3+T4)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[15]。低水平的LMR與年齡大于中位數(shù)、男性、CEA>5 ng/ml、腫瘤直徑>3 cm、進展期TNM分期(Ⅲ期+Ⅳ期)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[16]。然而也有研究指出，早期胃癌患者術(shù)前NLR和PLR與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間無顯著關(guān)聯(lián)，此外術(shù)前NLR和PLR均不能預(yù)測早期胃癌患者的總生存期[17]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR、PLR及LMR不是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素，提示胃癌患者脈管侵犯可能與NLR、PLR及LMR無關(guān)。

CEA、CA19-9和CA72-4等血清腫瘤標(biāo)志物已被廣泛應(yīng)用于胃癌患者的篩查診斷、預(yù)后評估和療效監(jiān)測[18-20]。血清CA72-4高水平與患者年齡、幽門螺桿菌感染、胃潰瘍、胃息肉及萎縮性胃炎呈正相關(guān)，食管胃十二指腸鏡聯(lián)合血清CA72-4檢測可以更有效地提高無癥狀胃癌患者的檢出率[18]。早期胃癌患者CA19-9水平升高與女性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，年齡>60歲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和CEA水平升高是早期胃癌患者預(yù)后不良的獨立危險因素[19]。CA19-9是影響胃癌患者無復(fù)發(fā)生存期和總生存期的獨立危險因素，在Ⅲ期胃癌手術(shù)患者中，術(shù)前CA19-9≥46.3 U/ml患者的無復(fù)發(fā)生存期和總生存期顯著短于CA19-9<46.3 U/ml的患者[20]。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，CEA、CA19-9和CA72-4不是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素，提示胃癌患者脈管侵犯可能與CEA、CA19-9及CA72-4無關(guān)，與楊玉杰等[21]研究結(jié)果相同。

綜上所述，ABO血型、腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是胃癌患者脈管侵犯的獨立危險因素，據(jù)此可構(gòu)建出胃癌患者脈管侵犯的預(yù)測模型。本研究構(gòu)建的預(yù)測模型敏感度和特異性均較高，診斷價值良好，可以為胃癌患者個體化治療方案的制定提供依據(jù)。