氧降和復(fù)氧速率對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停患者晝夜血壓的影響

陳 月,于 蕾,蘭曉馨,賈思琪,袁海波

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠中心,吉林 長(zhǎng)春130021；2.吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室,吉林 長(zhǎng)春130021）

阻塞性睡眠呼吸暫停 （obstructive sleep apnea，OSA）是以睡眠期上呼吸道軟組織反復(fù)塌陷，從而引起呼吸氣流減少或完全中斷為特點(diǎn)的一類睡眠呼吸疾?。?］。呼吸氣流的間歇性降低或停止必然會(huì)造成血氧飽和度反復(fù)降低，繼而引起間歇性低氧［2］。OSA可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，其中以對(duì)心血管系統(tǒng)的損害為重，包括冠心病、心律失常、心源性猝死和高血壓等［3］。已有研究［4］表明：OSA是獨(dú)立于年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、飲食和遺傳因素等高血壓發(fā)病因素之外的另一個(gè)重要的高血壓發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因子。OSA發(fā)生過程中的間歇性缺氧可導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增加和外周血管收縮而引起血壓升高。同時(shí)，間歇性缺氧會(huì)引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活而導(dǎo)致血壓升高［5-7］。

目前，睡眠醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）即每小時(shí)睡眠過程中呼吸事件的發(fā)作次數(shù)來診斷OSA并判斷其嚴(yán)重程度。很多研究［8-10］應(yīng)用AHI判斷OSA的嚴(yán)重程度并分析其對(duì)血壓的損害。然而，由于OSA是異質(zhì)性疾病，臨床癥狀相同的OSA患者，甚至AHI相似的患者，其靶器官損害卻不同。單純應(yīng)用AHI，并未考慮呼吸事件引起血?dú)庾兓某掷m(xù)時(shí)間和深度，不能完全描述患者病理生理機(jī)制的紊亂，從而不能完全預(yù)測(cè)疾病引起的危害。AZARBARZIN等［11］在2019年提出低氧負(fù)荷的概念，與傳統(tǒng)意義上的AHI比較，低氧參數(shù)的計(jì)算能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)OSA患者心血管疾病的死亡率和全因死亡率。而OSA患者低氧參數(shù)的分析，包括氧降速率和復(fù)氧速率如何對(duì)晝夜血壓產(chǎn)生影響，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少。本研究采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)方法，獲得OSA患者精準(zhǔn)血氧曲線，通過計(jì)算間歇性低氧的氧降速率和復(fù)氧速率，觀察其與OSA患者晝夜血壓和夜間血壓波動(dòng)（nocturnal blood pressure fluctuation，NBPF）的關(guān)系，為OSA并發(fā)高血壓機(jī)制的研究及其預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年6—11月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科睡眠中心就診的OSA患者106例作為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性分析。106例患者中男性98例，女性8例，年齡22～64歲，平均年齡（39±9）歲。根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)自帶連續(xù)多點(diǎn)血壓監(jiān)測(cè)結(jié)果將患者分為2組：OSA并發(fā)高血壓組（OSA+HT組）59例，收縮壓（142.96±19.95）mmHg，舒張壓（95.18±14.73）mmHg；OSA未并發(fā)高血壓組（OSA－HT組）47例，收縮壓（123.10±15.29）mmHg，舒張壓（81.53±9.77）mmHg。本研究經(jīng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①單純OSA患者，初次就診未經(jīng)治療，年齡≥18歲；②高血壓患者未接受降壓藥物治療；③整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)以及白天和夜間多點(diǎn)連續(xù)無創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)醫(yī)療干預(yù)的OSA患者；②經(jīng)醫(yī)療干預(yù)的高血壓患者；③存在高血壓的其他繼發(fā)性因素；④存在其他原因引起的睡眠障礙疾病。

1.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（德國(guó)Somno V 6）于檢查當(dāng)晚20點(diǎn)至次日清晨6點(diǎn)對(duì)患者進(jìn)行睡眠結(jié)構(gòu)和呼吸事件監(jiān)測(cè)，分別連接F3/M 2、F4/M 1、C3/M 2、C4/M 1、O1/M 2和O2/M 1腦電，進(jìn)行眼電、下頜肌電、心電、鼾聲、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)和指尖氧飽和度監(jiān)測(cè)。次日由專業(yè)睡眠技師進(jìn)行人工分圖。記錄睡眠期不同分期百分率，包括非快速眼球運(yùn)動(dòng)1期（N1期）、2期（N2期）、3期（N3期）和快速眼球運(yùn)動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠期；記錄血氧并計(jì)算覺醒指數(shù)（arousal index，AI）和AHI等睡眠呼吸相關(guān)指標(biāo)。監(jiān)測(cè)當(dāng)天禁止受試者白天睡覺、飲酒和服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

1.4 氧降速率和復(fù)氧速率的獲取根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提供的整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，提取患者整夜血氧飽和度的變化曲線，計(jì)算氧降速率及復(fù)氧速率。氧降速率是指血氧飽和度的下降速率，計(jì)算夜間睡眠期間的呼吸事件（低通氣或者呼吸暫停）發(fā)生后緊隨的脈博血氧飽和度從最高點(diǎn)降到最低點(diǎn)期間的每秒血氧飽和度的變化，氧降速率=氧降幅度/氧降時(shí)間。復(fù)氧速率是指呼吸事件發(fā)生后恢復(fù)通氣的速率，計(jì)算脈搏血氧飽和度在最低點(diǎn)上升到最高點(diǎn)期間的每秒血氧飽和度的變化，復(fù)氧速率=復(fù)氧幅度/復(fù)氧時(shí)間。選取非快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）非常平穩(wěn)的時(shí)間段所出現(xiàn)的間歇性缺氧事件作為計(jì)算對(duì)象，計(jì)算每個(gè)呼吸事件發(fā)生時(shí)的氧降速率和復(fù)氧速率，取平均值。

1.5 血壓監(jiān)測(cè)根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)所提供數(shù)據(jù)，收集血壓數(shù)據(jù)。血壓數(shù)據(jù)生成是應(yīng)用脈搏傳導(dǎo)時(shí)間（pulse transit time，PTT）連續(xù)測(cè)壓法監(jiān)測(cè)患者睡眠期間的血壓。PTT是指心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的心電圖R波峰值到相應(yīng)脈搏波到達(dá)指尖時(shí)間的延遲，主要取決于血管壁僵硬度。該方法是一種無創(chuàng)、連續(xù)、無需應(yīng)用袖帶的血壓測(cè)量方法，PTT與血壓呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［12-15］。收集患者在清醒期及睡眠期收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓和NBPF數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組患者BMI，不同睡眠期（N2、N3、REM）百分率，AI，最低血氧水平，氧降速率和復(fù)氧速率，經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以x±s表示，2組間樣本均數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；睡眠期N 1期百分率和AHI不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）［M（P25，P75）］表示，2組間樣本均數(shù)比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；氧降速率、復(fù)氧速率與收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓和NBPF之間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組OSA患者基本臨床資料和多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)與OSA－HT組比較，OSA+HT組患者BMI明顯升高（P＜0.01），年齡和性別百分率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與OSA－HT組比較，OSA+HT組患者睡眠期N1和N2期百分率明顯升高（P＜0.05），N3期百分率明顯降低（P＜0.01），REM期百分率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），總睡眠時(shí)間（total sleep time，TST）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），AHI和AI明顯升高（P＜0.05），最低血氧水平明顯降低（P＜0.01）。采用PTT技術(shù)連續(xù)多點(diǎn)監(jiān)測(cè)血壓變化，與OSA－HT組比較，OSA+HT組患者NBPF明顯升高（P＜0.01）。見表1。

2.2 2組OSA患者的氧降速率和復(fù)氧速率與OSA－HT組比較，OSA+HT組患者氧降速率和復(fù)氧速率均明顯升高（P＜0.01）。見表2。

表2 2組OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率Tab. 2 Speeds of deoxygenation and reoxygenation ofOSA patients in two groups(±s,%·s－1)

表2 2組OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率Tab. 2 Speeds of deoxygenation and reoxygenation ofOSA patients in two groups(±s,%·s－1)

Group OSA－HT OSA+HT t P n 47 59 Deoxygenation speed 0.33±0.16 0.49±0.18－4.633＜0.01 Reoxygenation speed 0.71±0.52 1.08±0.46－3.902＜0.01

2.3 OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率與晝夜血壓的相關(guān)性O(shè)SA患者氧降速率和復(fù)氧速率與白天舒張壓、平均動(dòng)脈壓及夜間收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓均呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），氧降速率和復(fù)氧速率與白天收縮壓均無相關(guān)性（P=0.089，P=0.071）。見表3。

表3 OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率與晝夜血壓的相關(guān)性Tab. 3 Correlations between deoxygenation andreoxygenation speeds and diurnal and nocturnal blood pressure

2.4 OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率與NBPF的相關(guān)性O(shè)SA患者氧降速率和復(fù)氧速率與NBPF呈正 相 關(guān) 關(guān)系（r=0.595，P＜0.01；r=0.646，P＜0.01）。見圖1。

3 討 論

OSA發(fā)生時(shí)的低通氣或者呼吸暫停事件，會(huì)導(dǎo)致間歇性低氧和睡眠片段化，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種慢性損害。OSA是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與高血壓的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)［16］。2003年的高血壓預(yù)防、監(jiān)測(cè)、評(píng)估和治療聯(lián)合國(guó)家委員會(huì)的第七次報(bào)告（JNC7）［17］指出：OSA是高血壓患者發(fā)病的重要繼發(fā)性因素，OSA獨(dú)立于肥胖之外，對(duì)慢性血壓的升高起一定作用，充分體現(xiàn)了OSA與高血壓之間的因果關(guān)系。有研究［18］表明：OSA是頑固性高血壓患者最常見的繼發(fā)性因素，肥胖、男性和高齡等因素是OSA和高血壓的共同危險(xiǎn)因素［19-20］。

間歇性缺氧是OSA發(fā)生時(shí)的代表性特征，并是導(dǎo)致OSA全身并發(fā)癥的關(guān)鍵中間介質(zhì)［16］。有研究［21］顯示：對(duì)AHI和氧減指數(shù)（oxygendecrease index，ODI）進(jìn)行多元線性回歸分析，ODI與高血壓的發(fā)病率獨(dú)立相關(guān)，但AHI與高血壓的發(fā)病無關(guān)，表明除AHI外，還存在某些決定性因素，如慢性間歇性缺氧在OSA相關(guān)高血壓的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。因此非常有必要研究低氧參數(shù)在OSA引起高血壓中的作用及其機(jī)制。

本研究通過分析106例OSA患者的臨床資料，采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)獲得低氧參數(shù)，應(yīng)用PTT連續(xù)多點(diǎn)無創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)方法，探討OSA與高血壓之間的關(guān)系，尤其是夜間呼吸事件相關(guān)的氧降速率和復(fù)氧速率與晝夜血壓以及NBPF的相關(guān)性。AHI相同的OSA患者，低氧特征可以不同，而不同低氧特征的呼吸暫停事件會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不同的影響［22-23］。

圖1 OSA患者氧降速率和復(fù)氧速率與NBPF的相關(guān)性Fig.1 Correlations between deoxygenation and reoxygenation speeds and NBPF

夜間呼吸暫停或低通氣的每一次發(fā)作，通常會(huì)伴隨血氧飽和度的急劇下降，并在通氣恢復(fù)后迅速上升至正常，這一過程稱作缺氧-復(fù)氧，與缺血-再灌注損傷的反復(fù)發(fā)生相類似。在缺氧時(shí)機(jī)體抗氧化機(jī)制降低，而在復(fù)氧時(shí)產(chǎn)生更多的活性氧（reactive oxygen species，ROS），打破抗氧化機(jī)制與活性氧產(chǎn)生的平衡，進(jìn)一步導(dǎo)致氧化應(yīng)激和全身炎癥，介導(dǎo)內(nèi)皮損傷［24-25］。有研究［26］顯示：與健康對(duì)照組比較，OSA組患者8-異前列腺素水平明顯升高，表明OSA導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加。OSA引起的氧化應(yīng)激和全身炎癥增加引起的內(nèi)皮功能障礙會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，使個(gè)體易患高血壓［25，27］。本研究結(jié)果顯示：氧降速率和復(fù)氧速率是間歇性低氧對(duì)機(jī)體損害的主要原因，與未并發(fā)高血壓患者比較，OSA并發(fā)高血壓患者氧降速率和復(fù)氧速率均明顯升高，表明損害嚴(yán)重，并且該損害與OSA患者白天和夜間的血壓升高均呈正相關(guān)關(guān)系，提示間歇性低氧參數(shù)中氧降和復(fù)氧速率對(duì)OSA患者的晝夜收縮壓及舒張壓均有直接影響。

與傳統(tǒng)睡眠參數(shù)比較，本研究所應(yīng)用的低氧參數(shù)——氧降速率和復(fù)氧速率能更加精確地體現(xiàn)每一例OSA患者夜間不同的低氧情況，能夠更好地體現(xiàn)OSA的異質(zhì)性。采用PTT連續(xù)測(cè)壓法，能夠在不影響患者睡眠的情況下獲得血壓的動(dòng)態(tài)變化結(jié)果。氧降速率和復(fù)氧速率與OSA患者白天舒張壓、平均動(dòng)脈壓及夜間收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓血壓有相關(guān)性。無論是氧降還是復(fù)氧期間，血氧飽和度低于正常水平，均存在夜間低氧血癥。正常受試者在夜間睡眠時(shí)交感神經(jīng)活動(dòng)減少，副交感神經(jīng)活動(dòng)增加，使血壓和心率保持在夜間生理“下降”狀態(tài)。而在OSA患者中，由于呼吸暫停發(fā)作，間歇低氧血癥和高碳酸血癥會(huì)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。隨著高血壓的發(fā)展，兒茶酚胺水平升高［5，28］。本研究結(jié)果顯示：氧降速率和復(fù)氧速率與OSA患者晝夜血壓和NBPF呈明顯正相關(guān)關(guān)系，提示OSA引起的低氧-復(fù)氧的損傷導(dǎo)致患者夜間血壓不穩(wěn)，在高血壓的發(fā)生中起到重要作用。

OSA是一種異質(zhì)性的睡眠呼吸紊亂性疾病。間歇性的缺氧-復(fù)氧是其獨(dú)特的表現(xiàn)，但不同的缺氧和復(fù)氧模式所帶來的血流動(dòng)力學(xué)改變也均不相同。分析氧降速率和復(fù)氧速率對(duì)OSA患者晝夜血壓尤其是NBPF的影響，以及低氧參數(shù)在臨床上評(píng)估OSA對(duì)靶器官的損害方面的作用，應(yīng)該得到充分重視。