糖尿病合并骨折患者圍術(shù)期血漿IGF-1、NPY與BAP的變化

李琪，李琳，孟珊珊，張林忠

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001)

糖尿病是一種代謝性疾病，隨著病程進(jìn)展會(huì)對(duì)患者機(jī)體多個(gè)器官、組織產(chǎn)生影響。目前，糖尿病對(duì)骨骼健康的影響越來(lái)越受到重視，如糖尿病患者常伴有骨代謝和礦物質(zhì)代謝異常[1]，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，影響骨折愈合。糖尿病患者平均骨折愈合時(shí)間延長(zhǎng)87%，且延遲愈合、不愈合、再脫位或假關(guān)節(jié)形成的并發(fā)癥發(fā)生率增加3.4倍[2]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)及骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BAP)對(duì)骨代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用[3-5]，臨床上它們?cè)谔悄虿』颊吖钦塾戏矫骢r有報(bào)道。本研究為回顧性研究，旨在通過觀察糖尿病合并骨折的患者圍術(shù)期血漿IGF-1、NPY及BAP的表達(dá)變化，探討其對(duì)糖尿病患者骨折愈合的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2019年3月在蛛網(wǎng)膜下隙麻醉下行下肢骨折手術(shù)患者70例，年齡30～70歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American society of anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。根據(jù)患者是否有2型糖尿病分為糖尿病組和對(duì)照組，兩組各35例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。糖尿病組患者需滿足世界衛(wèi)生組織2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前空腹血糖維持在8.3 mmol/L(150 mg/dL)左右，最高不超過11.1 mmol/L(200 mg/dL)，尿糖檢查為陰性或弱陽(yáng)性，尿酮體陰性?；颊咝g(shù)中及術(shù)后均無(wú)輸血治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者有嚴(yán)重心、肝、腦、肺、腎等器官功能障礙；全身性嚴(yán)重感染；出凝血功能障礙；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及脊柱外傷或有嚴(yán)重腰背痛病史等。經(jīng)由山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)2019YX162號(hào))，入選患者均簽署知情同意書。

表1 患者一般資料比較

1.2 手術(shù)方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后，開放上肢靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心電圖、脈搏以及血氧飽和度。所有患者均采用蛛網(wǎng)膜下隙麻醉，側(cè)臥位，在L3～4棘突間隙穿刺，穿刺點(diǎn)用1%羅哌卡因(生產(chǎn)批號(hào)：H20140763，AstraZeneca公司)做皮內(nèi)、皮下和棘間韌帶逐層浸潤(rùn)。使用穿刺針將蛛網(wǎng)膜穿破，腦脊液流出后注入0.67%羅哌卡因2.0～3.0 mL，使無(wú)痛平面控制在T10水平。所有患者均行單側(cè)股骨近端防旋髓內(nèi)釘固定術(shù)(proximal femoral nail antirotation，PFNA)，術(shù)中行對(duì)癥治療，維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 分別于術(shù)前、術(shù)后24 h抽取肘靜脈血2 mL，注入含乙二胺四乙酸的離心管中混勻，以3 000 r/min速度離心15 min，分離血漿儲(chǔ)存于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay，ELISA)測(cè)定血漿中IGF-1、NPY及BAP的含量(試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者圍術(shù)期血漿指標(biāo)含量變化

2.1.1 血漿IGF-1含量變化 兩組患者骨折術(shù)后24 h血漿IGF-1含量均較術(shù)前顯著升高(P<0.05)；但與對(duì)照組相比，糖尿病組患者術(shù)前、術(shù)后24 h血漿IGF-1含量均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組術(shù)前、術(shù)后24h IGF-1含量比較

2.1.2 血漿NPY含量變化 兩組患者術(shù)后24 h血漿NPY含量均明顯高于術(shù)前(P<0.05)；與對(duì)照組比較，糖尿病組患者術(shù)前血漿NPY含量明顯較高(P<0.05)，術(shù)后24 h血漿NPY含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而血漿NPY的升高幅度(差值)以對(duì)照組更為明顯(P<0.05，見表3)。

表3 兩組術(shù)前、術(shù)后24h NPY含量比較

2.1.3 血漿BAP含量變化 與術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后24 h血漿BAP含量均升高(P<0.05)；糖尿病組術(shù)前血漿BAP的含量較對(duì)照組高(P<0.05)，術(shù)后24 h血漿BAP與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表4 兩組術(shù)前、術(shù)后24h BAP含量比較

3 討 論

骨折愈合過程分以下四個(gè)階段：血腫形成、纖維性骨痂形成、骨性骨痂形成及骨痂改建或重塑。在血腫形成階段，大量生長(zhǎng)因子形成，信號(hào)通路被激活，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)骨愈合。

IGF-1在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、存活和細(xì)胞周期進(jìn)展中起著核心作用，對(duì)骨的形成有明顯的促進(jìn)作用，適當(dāng)IGF-1水平對(duì)于獲得峰值骨量是必要的。血清IGF-1水平與骨折后功能恢復(fù)能力顯著相關(guān)[6]，其可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)骨基質(zhì)的形成，有利于骨愈合[7]。NPY是骨內(nèi)平衡的主要調(diào)節(jié)因子之一，通過促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞成骨從而促進(jìn)骨折后骨愈合，也可直接作用于骨祖細(xì)胞促進(jìn)骨修復(fù)[8]。BAP是堿性磷酸酶的骨特異性亞型，是成骨細(xì)胞的一種特異性產(chǎn)物，可以作為評(píng)價(jià)骨周轉(zhuǎn)率的一種典型的骨形成標(biāo)志物，在骨基質(zhì)鈣化過程中起著重要作用。腰椎骨折患者骨折后8周內(nèi)，BAP水平均高于基線值，可能是骨折創(chuàng)傷使成骨細(xì)胞活性增加釋放BAP所致[9]。本研究觀察了糖尿病與非糖尿病對(duì)照的患者血漿IGF-1、NPY及BAP三種因子在圍術(shù)期含量的變化，發(fā)現(xiàn)術(shù)后24h血漿三種因子的含量較術(shù)前均顯著升高，表明它們?cè)诠钦塾显缙诳赡芫烷_始發(fā)揮作用。

糖尿病患者發(fā)生骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，胰島素分泌不足、高血糖和氧化應(yīng)激是影響糖尿病患者骨折愈合的因素，它們可以降低成骨細(xì)胞分化，增加破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的凋亡，從而影響糖尿病患者骨折愈合[2]。糖尿病患者骨折延遲愈合的部分原因可能是生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子水平的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，盡管糖尿病患者血漿IGF-1、NPY及BAP的水平在術(shù)后均較術(shù)前明顯升高，但術(shù)后糖尿病患者血漿IGF-1的含量較對(duì)照組明顯降低，術(shù)后BAP和NPY水平和對(duì)照組比變化不明顯，但NPY術(shù)后的升高幅度明顯低于非糖尿病患者。這提示我們IGF-1、NPY及BAP在糖尿病患者骨折圍術(shù)期發(fā)揮作用的時(shí)間或效能可能存在差異，需要進(jìn)一步深入研究。

糖尿病患者IGF-1水平降低[3，10]，IGF-1對(duì)成骨細(xì)胞的刺激作用受到高糖環(huán)境的抑制。高糖環(huán)境顯著破壞成骨細(xì)胞對(duì)IGF-1的反應(yīng)性，降低了成骨細(xì)胞的增殖和功能反應(yīng)，而持續(xù)暴露于高糖水平導(dǎo)致的細(xì)胞功能缺陷可能會(huì)使骨形成受損[2]。糖尿病患者在術(shù)前和術(shù)后血漿IGF-1水平均較對(duì)照組低，可能不利于骨折的愈合。NPY作為一種多功能神經(jīng)肽，骨折、手術(shù)等應(yīng)激時(shí)明顯升高。胰島素對(duì)NPY神經(jīng)元有抑制作用，胰島素信號(hào)缺乏可顯著上調(diào)NPY表達(dá)[11]。2型糖尿病患者下丘腦弓狀核與室旁核等區(qū)域過度分泌NPY，脂肪組織和脂肪細(xì)胞也表達(dá)和釋放NPY[4]。由于2型糖尿病患者脂肪組織增加及其特征性分布，使脂肪組織成為NPY的潛在來(lái)源，且長(zhǎng)期高血糖使感覺神經(jīng)受損，脊髓背根神經(jīng)節(jié)表達(dá)NPY增加[12]。因此，糖尿病患者基礎(chǔ)NPY水平高于正常人，然而，糖尿病組術(shù)后NPY升高幅度低于對(duì)照組，提示糖尿病患者骨折應(yīng)激能力較非糖尿病患者低，不利于骨折后骨修復(fù)。對(duì)于2型糖尿病患者，其血清BAP水平明顯高于健康體檢者[5]，在未控制血糖的糖尿病患者中BAP值較血糖控制良好的患者略有升高[13]。Muljacic等[14]報(bào)道，BAP的含量與愈合組織大小成正比。在骨折固定欠佳、愈合延遲、骨痂明顯時(shí)，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和BAP呈現(xiàn)明顯增高，而骨折固定良好、快愈合時(shí)則增加幅度較小無(wú)明顯變化?？梢姡悄虿』颊連AP的持續(xù)升高與骨折延遲愈合密切相關(guān)。

綜上所述，IGF-1、NPY及BAP作為骨代謝的調(diào)控因子，均參與骨愈合修復(fù)過程。糖尿病患者骨折術(shù)后早期IGF-1降低、NPY升高幅度較低、BAP持續(xù)升高可能與骨折延遲愈合相關(guān)。這為糖尿病患者骨折延遲愈合、不愈合提供早期診斷可能，并可能為骨代謝性疾病治療靶點(diǎn)拓展新的思路，但高血糖狀態(tài)對(duì)IGF-1、NPY及BAP影響機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。