鉍劑四聯(lián)療法對(duì)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性慢性胃炎患兒胃蛋白酶原、白介素水平及免疫功能的影響

宋慶梅，張 曉，徐 瑞

(南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院兒三科，南陽(yáng) 473000)

慢性胃炎是兒童常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，常伴有胃運(yùn)動(dòng)功能障礙。兒童是幽門(mén)螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)易感人群。調(diào)查顯示[1]，患有Hp相關(guān)疾病的成人中，約1/2是在兒童期感染Hp。另外，兒童期感染Hp將增加成人期消化道惡性腫瘤罹患概率。現(xiàn)有治療主要為西藥聯(lián)合治療，傳統(tǒng)三聯(lián)療法(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)是Hp根治的常用方案。但是，近年來(lái)隨著治療方案不斷推廣和應(yīng)用，耐藥性問(wèn)題愈加突出，Hp根除率持續(xù)下降，難獲佳效[2]。傳統(tǒng)三聯(lián)療法同樣是治療Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒的重要用藥方案，但是耐藥性問(wèn)題仍然存在。曾有研究在傳統(tǒng)三聯(lián)療法中增加鉍劑用于治療消化性潰瘍合并Hp感染患兒，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法能使Hp感染患兒額外獲益，提高Hp清除效果[3]。唐小軍等[4]對(duì)比了鉍劑四聯(lián)療法與傳統(tǒng)三聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性小兒胃炎的療效，發(fā)現(xiàn)鉍劑四聯(lián)療法能明顯提高Hp清除率。鉍劑實(shí)質(zhì)為胃黏膜保護(hù)劑，具有不耐藥、安全性可靠、服藥方便等優(yōu)勢(shì)，廣泛用于治療消化道潰瘍，能促進(jìn)潰瘍黏膜再生，有助于潰瘍愈合[4]。枸櫞酸鉍鉀是常用的鉍劑?；诖?，本研究采用鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒，分析其對(duì)患兒胃蛋白酶原、白介素(interleukin，IL)水平及免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月～2019年12月本院收治的65例Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒作為研究對(duì)象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=32)和研究組(n=33)。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(倫理批號(hào)：20181109)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合慢性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)胃鏡檢查、病理學(xué)檢查證實(shí)，符合Hp感染[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)14C-尿素呼氣試驗(yàn)(14C-urea breath test，14C-UBT)證實(shí)，結(jié)果提示呈陽(yáng)性者。② 年齡5～14歲者。③ 無(wú)血液系統(tǒng)疾病者。④ 患兒家屬知情本研究，且簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往行胃部手術(shù)，或者在過(guò)去1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗生素、鉍劑等可能對(duì)Hp產(chǎn)生影響的藥物者。② 重要臟器功能不全者。③ 胃癌或其他惡性腫瘤患者。④ 過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者。

兩組患兒年齡、病程、性別、疾病類(lèi)型等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組予以?shī)W美拉唑腸溶膠囊(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030412，規(guī)格20 mg)+阿莫西林膠囊[健民集團(tuán)葉開(kāi)泰國(guó)藥(隨州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42020809，規(guī)格0.25 g]+克拉霉素膠囊(大連勝光藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020670，規(guī)格0.25 g)治療。奧美拉唑腸溶膠囊0.6～1 mg/(kg·d)，qd，po；阿莫西林膠囊 50 mg/(kg·d)，分2次，po；克拉霉素膠囊15～20 mg/(kg·d)，分2次，po。

研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以枸櫞酸鉍鉀顆粒(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H10900086，規(guī)格：每袋1.0 g∶含鉍110 mg)治療，1/3～1包/次，bid，po。

兩組療程均為14天。以上藥物的實(shí)際用藥劑量根據(jù)患兒年齡、體重等的不同而作相應(yīng)調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1胃蛋白酶原水平

于治療前和治療后，空腹抽取靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后-80 ℃保存，采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平。

1.3.2IL水平

于治療前和治療后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清IL-6、IL-1β水平；人白介素6 ELISA試劑盒、人白介素1β ELISA試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3免疫功能

于治療前和治療后，采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)及配套試劑檢測(cè)CD4+T、CD8+T水平，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果計(jì)算CD4+T/CD8+T。

1.3.4Hp根除率

Hp根除判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：要求患兒停藥4周后到院復(fù)查14C-UBT，結(jié)果提示呈陰性即為根除。

1.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率

統(tǒng)計(jì)兩組腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 胃蛋白酶原水平

治療前，兩組胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于治療前、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于治療前，且研究組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于對(duì)照組、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前和治療后胃蛋白酶原水平比較

2.2 IL水平

治療前，兩組IL-6、IL-1β水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組IL-6、IL-1β水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前和治療后IL水平比較

2.3 免疫功能

治療前，兩組CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于治療前、CD8+T低于治療前，且研究組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于對(duì)照組、CD8+T低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前和治療后免疫功能比較

2.4 Hp根除率

對(duì)照組14C-UBT結(jié)果呈陽(yáng)性9例，呈陰性23例；研究組14C-UBT結(jié)果呈陽(yáng)性2例，呈陰性31例。研究組Hp根除率(93.94%)高于對(duì)照組(71.88%)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

對(duì)照組出現(xiàn)3例腹瀉、2例皮疹、3例惡心、嘔吐；研究組出現(xiàn)2例腹瀉、2例皮疹。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(12.12%)低于對(duì)照組(25.00%)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。以上不良反應(yīng)程度均較輕，無(wú)須對(duì)癥處理，均可自行消退。

3 討論

慢性胃炎是指機(jī)體受多種病因影響而發(fā)生的胃黏膜損傷性病變，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，Hp感染是常見(jiàn)致病因素。對(duì)Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒來(lái)說(shuō)，治療的關(guān)鍵在于根除Hp[7]。傳統(tǒng)三聯(lián)療法(奧美拉唑+阿莫西林+克拉霉素)是Hp根治的常用方法。奧美拉唑廣泛用于治療消化系統(tǒng)疾病，為質(zhì)子泵抑制劑，能強(qiáng)勁、有效、持久地抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶活性、胃酸分泌[8]。阿莫西林屬于β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)Hp具有強(qiáng)大的抑殺作用；經(jīng)證實(shí)，其通過(guò)阻礙Hp細(xì)胞壁合成，進(jìn)而殺滅Hp[9]?？死顾馗鼿p的效果較佳，但是由于使用廣泛，Hp耐藥性增加、整體Hp根除率下降[10]。近年來(lái)研究表明[11]，在傳統(tǒng)三聯(lián)療法基礎(chǔ)上增加鉍劑能明顯提高Hp根治效果。枸櫞酸鉍鉀是常用鉍劑，可殺滅Hp，兼具保護(hù)胃黏膜作用[12]。

胃蛋白酶原包括Ⅰ、Ⅱ兩種亞型。胃蛋白酶原Ⅰ主要來(lái)源于胃底、胃體部腺體的主細(xì)胞與黏液細(xì)胞，胃蛋白酶原Ⅱ主要來(lái)源于十二指腸后部幽門(mén)腺體。通過(guò)測(cè)定胃蛋白酶原水平，能相對(duì)客觀、直接評(píng)價(jià)胃黏膜狀態(tài)[13]。本研究中，治療后研究組胃蛋白酶原Ⅰ水平高于對(duì)照組、胃蛋白酶原Ⅱ水平低于對(duì)照組，提示鉍劑四聯(lián)療法能有效改善Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒血清胃蛋白酶原表達(dá)。分析認(rèn)為，罹患慢性胃炎后，胃黏膜病變易累及胃蛋白酶原分泌細(xì)胞，使胃蛋白酶原表達(dá)異常。鉍劑四聯(lián)療法能有效清除定植于胃黏膜表面的Hp，改善胃黏膜分泌功能，在短時(shí)間內(nèi)修復(fù)胃黏膜，從而調(diào)節(jié)血清中胃蛋白酶原水平。另外，枸櫞酸鉍鉀能形成穩(wěn)固的保護(hù)膜，以防胃黏膜再次受損，進(jìn)一步維持、鞏固治療效果。

目前，關(guān)于Hp陽(yáng)性慢性胃炎發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)有研究普遍認(rèn)為IL-6、IL-1β等具有多重生物學(xué)活性的細(xì)胞因子參與其中。IL-6能直接影響B(tài)細(xì)胞增生分化、分泌抗體[14]，Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒血清IL-6水平持續(xù)升高，導(dǎo)致機(jī)體炎癥狀態(tài)與胃黏膜損傷程度加劇。IL-1β能抑制胃酸分泌過(guò)程，一旦分泌異常增高，抑制作用過(guò)于強(qiáng)烈，會(huì)導(dǎo)致胃萎縮[15]。本研究中，治療后研究組血清IL-6、IL-1β水平低于對(duì)照組，提示鉍劑四聯(lián)療法能有效減輕Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒炎癥狀態(tài)，下調(diào)IL-6、IL-1β水平。有研究發(fā)現(xiàn)[16]，Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒普遍存在細(xì)胞免疫功能受損，CD4+T、CD8+T、CD4+T/CD8+T失衡是常見(jiàn)T細(xì)胞功能紊亂評(píng)價(jià)指標(biāo)，參與免疫調(diào)節(jié)，通過(guò)監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)，對(duì)疾病發(fā)生、進(jìn)展、預(yù)后等有著重要意義。本研究中，治療后研究組CD4+T、CD4+T/CD8+T高于對(duì)照組、CD8+T低于對(duì)照組，提示鉍劑四聯(lián)療法能有效恢復(fù)Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒免疫功能。分析認(rèn)為，細(xì)胞免疫功能異常在有效根除Hp后得以逐漸恢復(fù)、提高，胃黏膜慢性炎癥狀態(tài)隨之解除。由于鉍劑四聯(lián)療法根除Hp效果更好，故細(xì)胞免疫功能整體恢復(fù)效果更好。

慢性胃炎感染Hp風(fēng)險(xiǎn)較高，而Hp感染是誘發(fā)慢性胃炎、癌變的關(guān)鍵，故根除Hp是防治慢性胃炎不可或缺的環(huán)節(jié)。本研究中，研究組Hp根除率(93.94%)高于對(duì)照組(71.88%，P<0.05)，提示鉍劑四聯(lián)療法能提高Hp根除率。分析認(rèn)為，傳統(tǒng)三聯(lián)療法具有一定Hp根除效果，但是克拉霉素等具有一定耐藥率，使得Hp根除效果受到影響。本研究在傳統(tǒng)三聯(lián)療法基礎(chǔ)上增加鉍劑，充分利用其不耐藥、有效根除Hp、保護(hù)胃黏膜等優(yōu)勢(shì)，輔助治療Hp陽(yáng)性慢性胃炎，能減少耐藥菌株，有效維持傳統(tǒng)三聯(lián)療法中各種藥物的濃度、活性，強(qiáng)力殺滅Hp。另外，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(12.12%)低于對(duì)照組(25.00%，P>0.05)?？梢?jiàn)，鉍劑四聯(lián)療法治療Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒安全性尚可，且已出現(xiàn)的不良反應(yīng)程度較輕，呈一過(guò)性，無(wú)須對(duì)癥處理。

綜上所述，鉍劑四聯(lián)療法可有效調(diào)節(jié)Hp陽(yáng)性慢性胃炎患兒血清胃蛋白酶原、IL-6、IL-1β水平，改善免疫功能，具有較高的Hp根除率，安全性尚可。由于本研究納入樣本量少，療程僅14天，隨訪時(shí)間僅限停藥后4周，未進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，導(dǎo)致研究結(jié)果具有一定局限性，尚需進(jìn)一步研究。