服用利福平后2 h和6 h血藥濃度作為藥峰濃度指導(dǎo)臨床用藥的可行性研究

趙 凱，溫立鴻

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450000)

利福平作為廣譜抗菌藥物，被廣泛運(yùn)用在抗結(jié)核治療的方案中，同時(shí)其屬于濃度依賴型殺菌劑，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。有相關(guān)研究顯示[1]，利福平的抗結(jié)核作用通常與其血藥濃度存在密切相關(guān)性。目前，臨床上認(rèn)為利福平在患者用藥期間可能存在吸收不良或者延遲吸收的現(xiàn)象[2]，既往使用單一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的方式極易產(chǎn)生誤差。因此，若能對(duì)其用藥后2 h和6 h時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度(即C2h和C6h)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，可進(jìn)一步提升監(jiān)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，從而完全了解患者機(jī)體中利福平的血藥濃度改變[3-4]。但目前臨床相關(guān)報(bào)道極少，本文對(duì)此開展臨床試驗(yàn)，選擇本院2018年3月～2020年4月納入的活動(dòng)性結(jié)核病患者115例作為研究對(duì)象，分析服用利福平后C2h和C6h作為藥峰濃度指導(dǎo)臨床用藥的可行性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年3月～2020年4月納入的活動(dòng)性結(jié)核病患者115例為研究對(duì)象。其中，男性60例，女性55例；年齡22～67歲，平均年齡(41.25±1.34)歲；單純肺結(jié)核93例，多系統(tǒng)結(jié)核22例；初中及以下學(xué)歷40例，高中學(xué)歷43例，大專及以上學(xué)歷32例。本研究一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(倫理批件號(hào)IRB-2018-257)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 均符合《中國結(jié)核病病理學(xué)診斷專家共識(shí)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在本院接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案(H-R-Z-E/4H-R)治療者。② 患者與家屬簽訂知情同意書。③ 患者基礎(chǔ)信息完整，參與整個(gè)試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者。② 使用抗結(jié)核藥物的同時(shí)服用其他藥物者。③ 存在精神方面疾病或者交流障礙者。④ 吸煙或有酗酒史者。

1.2 研究方法

所有患者使用H-R-Z-E/4H-R治療超出1周，其中利福平片(常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32021677,規(guī)格0.15 g)依據(jù)450～600 mg/d劑量空腹頓服，血藥濃度處于穩(wěn)態(tài)，檢查當(dāng)天清晨要求患者進(jìn)食少量早餐，休息2 h后使用H-R-Z-E/4H-R，分別在用藥后2 h和6 h收集患者外周血(2 ml)，對(duì)其血清進(jìn)行分離，并選擇安捷倫1290高效液相色譜儀(深圳市三莉科技有限公司)，檢測(cè)利福平的血藥濃度。同時(shí)，將國際通用的利福平藥峰濃度(Cmax)目標(biāo)值8～24 μg/ml作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。若患者C2h和C6h值不足Cmax者，判定成吸收不良，并納入低血藥濃度組；若C2h和C6h值任意一項(xiàng)處于Cmax范圍內(nèi)，可納入正常血藥濃度組；最后將Cmax值出現(xiàn)在服藥后2～6 h定義為延遲吸收。本研究中115例患者經(jīng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，其中18例患者C2h和C6h值不足Cmax，納入低血藥濃度組；另97例C2h和C6h值均有任意一項(xiàng)處于Cmax，納入正常血藥濃度組。

1.3 觀察指標(biāo)

首先觀察服用利福平后2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度達(dá)標(biāo)結(jié)果，并對(duì)比低血藥濃度組與正常血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白指標(biāo)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

低血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白與正常血藥濃度組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.2 不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度達(dá)標(biāo)結(jié)果

正常血藥濃度組在C2h和C6h血藥濃度時(shí)達(dá)標(biāo)率高于低血藥濃度組，且正常血藥濃度組600 mg/d劑量的達(dá)標(biāo)率高于450 mg/d(P<0.05)。見表2。

表2 不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度達(dá)標(biāo)結(jié)果 n(%)

3 討論

臨床通常利用血藥濃度監(jiān)測(cè)的方式來調(diào)整用藥劑量，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)可保證治療結(jié)果的有效性與科學(xué)性。目前，血藥濃度監(jiān)測(cè)已被廣泛運(yùn)用在抗生素及抗腫瘤藥物的使用中，并在調(diào)整劑量上發(fā)揮了較高的應(yīng)用價(jià)值[7]。但在抗結(jié)核治療中，關(guān)于血藥濃度監(jiān)測(cè)的報(bào)道較少，其中利福平的血藥濃度監(jiān)測(cè)可通過收集患者外周靜脈血的方式，利用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)[8-9]。

利福平屬于脂溶性藥物，經(jīng)口服后的吸收效果可能存在一定的個(gè)體差異，既往臨床多選擇單一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如用藥后2 h監(jiān)測(cè)其血藥濃度，并將其結(jié)果作為Cmax，但其效果并不明顯，難以準(zhǔn)確體現(xiàn)出利福平的血藥濃度高峰，隨后臨床利用藥動(dòng)學(xué)或用藥曲線等理論進(jìn)行深入探究，發(fā)現(xiàn)選擇多個(gè)時(shí)間點(diǎn)來監(jiān)測(cè)血藥濃度的效果更好，可顯示出利福平在機(jī)體內(nèi)的濃度改變，而其在機(jī)體中血藥濃度水平對(duì)殺滅結(jié)核菌的影響較大。以往研究報(bào)道中[10-11]，發(fā)現(xiàn)藥-時(shí)曲線下面積與最小抑菌濃度的比值可成為評(píng)估一線抗結(jié)核藥物抑菌活性的藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)，但其在測(cè)定藥-時(shí)曲線下面積中的采樣工作難度較大，患者難以在短時(shí)間內(nèi)多次接受采血。因此，為了臨床更好地治療和管理患者，尤其針對(duì)聯(lián)合用藥或者治療無好轉(zhuǎn)的患者而言，可在用藥后2 h時(shí)間點(diǎn)的基礎(chǔ)上，加入用藥后6 h時(shí)間點(diǎn)，可有效鑒別延遲吸收與吸收不良的現(xiàn)象，并有效彌補(bǔ)單一時(shí)間點(diǎn)造成的誤差。本研究結(jié)果可見，低血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白上與正常血藥濃度組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；正常血藥濃度組在C2h和C6h的達(dá)標(biāo)率高于低血藥濃度組，且組內(nèi)600 mg/d劑量的達(dá)標(biāo)率高于450 mg/d(P<0.05)，可能是因?yàn)槔Ｆ浇?jīng)過肝微粒體酶氧化代謝，且存在一定的肝藥酶誘導(dǎo)功效，長(zhǎng)時(shí)間使用可提升酶活性，促進(jìn)藥物代謝的速度、降低血藥濃度，進(jìn)而影響治療結(jié)果。而450 mg/d劑量的血藥濃度達(dá)標(biāo)率較低，可能難以達(dá)到抑菌濃度；600 mg/d劑量的血藥濃度達(dá)標(biāo)率較高，可保證抑菌效果。另外，發(fā)現(xiàn)C2h監(jiān)測(cè)仍存在一定不足，部分患者可能在用藥后6 h到達(dá)高峰，因此對(duì)C2h較低濃度患者再次進(jìn)行C6h血藥濃度監(jiān)測(cè)具有重要意義，且C2h和C6h的間隔時(shí)間較長(zhǎng)，極易被患者接受，同時(shí)有助于臨床操作。除此之外，C2h和C6h的血藥濃度監(jiān)測(cè)也說明了早期血藥濃度監(jiān)測(cè)時(shí)通過單一時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)C2h顯示利福平血藥濃度未達(dá)標(biāo)，但其臨床治療結(jié)果良好的原因，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)可能與監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)未到達(dá)峰時(shí)間存在一定相關(guān)性。陳明等[12]曾開展試驗(yàn)，選擇30例患者進(jìn)行觀察，在使用利福平后4 h進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，同時(shí)選擇60例患者進(jìn)行對(duì)照，監(jiān)測(cè)其用藥后2 h的血藥濃度。結(jié)果顯示，用藥后 4 h 的血藥濃度達(dá)標(biāo)者約占76%，由此可以看出用藥后4 h時(shí)間點(diǎn)可精確展現(xiàn)利福平的Cmax，進(jìn)一步證明利福平血藥濃度的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)于評(píng)估Cmax具有重要意義。本研究選擇2 h和6 h時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常血藥濃度的達(dá)標(biāo)率高達(dá)89.69%，說明2 h和6 h時(shí)間點(diǎn)同時(shí)監(jiān)測(cè)能夠準(zhǔn)確展現(xiàn)利福平在體內(nèi)Cmax水平，且2次監(jiān)測(cè)的時(shí)長(zhǎng)較長(zhǎng)，患者容易接受，同時(shí)為臨床操作提供便利。單一2 h時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)的血藥濃度達(dá)標(biāo)率較低，但部分患者治療結(jié)果較為理想，考慮是因?yàn)楸O(jiān)測(cè)點(diǎn)未處于達(dá)峰時(shí)間內(nèi)，因此證明2 h和6 h時(shí)間點(diǎn)同時(shí)監(jiān)測(cè)的價(jià)值。另外，臨床關(guān)于利福平低血藥濃度的原因尚無統(tǒng)一定論，其可能與糖尿病有關(guān)。有報(bào)道顯示[13]，糖尿病屬于藥物出現(xiàn)低血藥濃度的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，但本研究中對(duì)患者合并糖尿病結(jié)果進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明結(jié)核病合并糖尿病患者的利福平吸收情況與單純結(jié)核病患者相似。由于利福平進(jìn)入機(jī)體后，主要經(jīng)過肝臟代謝，因此針對(duì)結(jié)核病合并乙型肝炎病毒感染者，其機(jī)體是否會(huì)因?yàn)榍宄档秃笤斐衫Ｆ綕舛仍黾拥臋C(jī)制并不明確，還需要作進(jìn)一步的臨床研究[14]。最后，利福平能夠與血清白蛋白發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，其中游離的利福平才可達(dá)到滅菌效果。但有研究指出，大劑量利福平與血清白蛋白結(jié)合后，也難以達(dá)到飽和狀態(tài)，證實(shí)血清白蛋白并不會(huì)對(duì)利福平的血藥濃度產(chǎn)生影響[15]。在本研究過程中仍存在較多不足，如試驗(yàn)前制定了嚴(yán)格的納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)，但最終選擇的觀察對(duì)象是否合理仍有待商討；觀察對(duì)象數(shù)量較少，且研究時(shí)間較短。因此，臨床可納入更多觀察對(duì)象，保證其多樣性，同時(shí)延長(zhǎng)試驗(yàn)時(shí)長(zhǎng)，使其結(jié)果存在一定有效性及精確性。

綜上所述，服用利福平后2 h和6 h時(shí)間點(diǎn)血藥濃度可準(zhǔn)確展現(xiàn)出利福平在患者機(jī)體中的吸收狀況。因此，臨床實(shí)踐中，可將2 h和6 h同時(shí)作為常規(guī)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)，以保證監(jiān)測(cè)結(jié)果的精確性。