制藥純水制備和分配的工藝優(yōu)化措施

張洪渠

（費(fèi)斯托（中國(guó)）有限公司，上海 201206）

制藥純水是制藥生產(chǎn)過(guò)程中的重要資源，常被用于滅菌清洗、生產(chǎn)原料、分離純化等環(huán)節(jié)。制藥純水是將原水通過(guò)一系列的分離純化工藝制備而得。生產(chǎn)出來(lái)的純水必須符合一定的水質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)才能被稱為制藥純水，例如電導(dǎo)率、TOC（total organic carbon，總有機(jī)碳）、微生物限度等?！吨袊?guó)藥典》《美國(guó)藥典》和《歐洲藥典》等國(guó)家行業(yè)規(guī)范和一些企業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都對(duì)制藥純水的水質(zhì)有詳細(xì)的要求和說(shuō)明[1]。制藥純水系統(tǒng)，除了必須要滿足最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，良好的工藝設(shè)計(jì)對(duì)穩(wěn)定純水水質(zhì)、節(jié)約生產(chǎn)成本和降低系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)等至關(guān)重要，是藥企實(shí)現(xiàn)CGMP （Current Good Manufacture Practices，動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）的良好途徑。

本文首先系統(tǒng)性地介紹制藥純水的制備和分配的基本工藝流程和功能，然后，針對(duì)制藥行業(yè)的特點(diǎn)和要求，對(duì)微生物控制、系統(tǒng)回收率的提高，以及純水分配控制環(huán)節(jié)提出一些工藝優(yōu)化措施。

1 項(xiàng)目背景

本文涉及的工程項(xiàng)目為某跨國(guó)頂級(jí)制藥公司新增液體生產(chǎn)線。純化水是液體口服藥劑的直接生產(chǎn)原料，因此其制備和分配系統(tǒng)具有用水量大和水質(zhì)（包含微生物）控制嚴(yán)格的特點(diǎn)。此外，為符合公司可持續(xù)發(fā)展的策略，該制藥公司在優(yōu)化工藝和節(jié)能減耗上提出了較高的要求。

2 基本工藝流程

制藥純水系統(tǒng)包含制備單元，存儲(chǔ)和分配單元兩部分組成。制備單元通過(guò)一系列的處理步序（通常包括過(guò)濾、軟化、去離子、滅菌等）制備得純水。生產(chǎn)出來(lái)的純水進(jìn)入到純水儲(chǔ)罐，再通過(guò)泵和處理單元（如換熱器、滅菌器等）分配到使用點(diǎn)。系統(tǒng)的基本工藝如圖1所示。

圖1 制藥純水系統(tǒng)基本工藝

1）原水箱。制藥純水的原水至少應(yīng)為飲用水，《中國(guó)藥典》規(guī)定其質(zhì)量必須符合《GB5749—2006 生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。城市自來(lái)水經(jīng)水位控制的氣動(dòng)閥，流入原水箱。原水箱的容積需綜合考慮系統(tǒng)的產(chǎn)量、反洗耗水、空間限制、儲(chǔ)存時(shí)間等因素。容積太大會(huì)造成成本上升、空間的浪費(fèi)，以及微生 物的滋生風(fēng)險(xiǎn)；容積太小會(huì)引起系統(tǒng)由于缺水而停機(jī)。

2）原水經(jīng)水泵增壓后進(jìn)入預(yù)處理單元（pre-treatment stage）。典型的預(yù)處理單元包含多介質(zhì)過(guò)濾器，活性炭過(guò)濾器和軟化器。多介質(zhì)過(guò)濾器使用石英砂、細(xì)砂、無(wú)煙煤為介質(zhì)，主要用于去除大于10μm的固體懸浮顆粒。過(guò)濾器通常會(huì)加一些絮凝劑以加強(qiáng)過(guò)濾的效果。反滲透膜進(jìn)水要求過(guò)濾水SDI（Sludge Density Indication，污泥密度指數(shù)）值小于5?；钚蕴窟^(guò)濾器采用椰殼活性炭為填料，主要用于去除水體中溶解的有機(jī)物（TOC）和殘留的游離氯。軟化器利用陽(yáng)離子交換樹脂對(duì)鈣、鎂離子的捕捉和置換的作用，去除原水的硬度，以減少反滲透膜結(jié)垢的風(fēng)險(xiǎn)。

3）純水制備單元（PW make-up stage）。基本的處理步序包含中間水箱（軟化水箱）、高壓泵、反滲透膜管、電去離子器和紫外滅菌器。其中，反滲透膜是核心單元，利用半滲透膜的分離水分子的特性和反滲透壓差，來(lái)過(guò)濾水中的雜質(zhì)（溶解性離子、有機(jī)物、細(xì)菌等）。反滲透膜的產(chǎn)水通過(guò)電去離子器和紫外滅菌器來(lái)進(jìn)一步控制純水的電導(dǎo)率和細(xì)菌數(shù)。

4）純水分配單元。純水制備單元生產(chǎn)出合格的純水后進(jìn)入到純水箱。純水箱用于存儲(chǔ)純水，以及緩沖使用點(diǎn)的用水需求。純水再通過(guò)輸送泵輸送到使用點(diǎn)，用于生產(chǎn)。

3 微生物控制

微生物控制是制藥純水系統(tǒng)設(shè)計(jì)和GMP驗(yàn)證至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[3]。以該項(xiàng)目為例，純水系統(tǒng)最終產(chǎn)水和使用點(diǎn)的微生物主要控制指標(biāo)如表1所示。良好的微生物控制是消毒工藝、潔凈設(shè)計(jì)、產(chǎn)品質(zhì)量、安裝水平等因素共同作用的結(jié)果。

表1 微生物主要控制指標(biāo)參考

傳統(tǒng)的質(zhì)量管理往往只注重純水和使用點(diǎn)的微生物控制，忽略了前處理和純水制備中間階段。但如果后者的微生物不加以管控，對(duì)關(guān)鍵的前者會(huì)有潛在的超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)。所以，良好的做法是從最終質(zhì)量控制變?yōu)樽罱K+過(guò)程質(zhì)量控制。也就是說(shuō)，除了在最終用水點(diǎn)位置設(shè)置微生物檢測(cè)外，推薦在主要的處理單元出口也應(yīng)該設(shè)置檢測(cè)點(diǎn)。

目前常見的消毒方式有：熱滅菌、投加臭氧、投加次氯酸鈉和紫外照射等。

前處理一般采用投加次氯酸鈉進(jìn)行微生物控制。次氯酸鈉是自來(lái)水常見的消毒方式，具有滅菌效果好、成本低、在水體中存在時(shí)間較長(zhǎng)，能形成持續(xù)的保護(hù)。自來(lái)水一般出廠控制在大于等于0.3mg/L，在管末梢中含量大于等于0.05mg/L[2]。前處理次氯酸鈉一般控制在0.1~0.5mg/L。濃度太低起不到保護(hù)效果，濃度太高會(huì)影響活性炭和軟化樹脂的壽命，同時(shí)運(yùn)行成本增高。投加位置有圖2的三種。第一種方式在自來(lái)水補(bǔ)水口，根據(jù)自來(lái)水的補(bǔ)水量來(lái)投加。優(yōu)點(diǎn)是能有效地保護(hù)水箱和后續(xù)處理單元。缺點(diǎn)是，一旦使用點(diǎn)用水少，補(bǔ)水量或補(bǔ)水頻率也變少，系統(tǒng)的游離氯就有可能不足。第二種方式在原水泵出口，根據(jù)流量或游離氯分析儀來(lái)投加。優(yōu)點(diǎn)是消毒劑持續(xù)的投加。但缺點(diǎn)是游離氯會(huì)被活性炭吸附，對(duì)后續(xù)的軟化器起不到保護(hù)。第三種方式在活性炭出口，根據(jù)游離氯分析儀來(lái)投加。優(yōu)點(diǎn)是既保護(hù)了軟化器，同時(shí)含有消毒劑的水通過(guò)回流進(jìn)入原水箱和其他前處理單元。

圖2 次氯酸鈉投加點(diǎn)示意

活性炭單元容易滋生細(xì)菌，宜采用定期熱消毒來(lái)控制微生物。

純水制備單元（軟化水箱至UV紫外燈）宜采用熱消毒。熱消毒是利用巴氏滅菌的方式，將水加熱至82℃以上，保持一定的時(shí)間，以完成消毒過(guò)程。純物理式的滅菌優(yōu)點(diǎn)是不引入任何外部物質(zhì)（使用的水為純水），安全可靠。但在系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)要注意最低溫度點(diǎn)、死區(qū)和溫度控制等因素。

純水存儲(chǔ)和分配單元也常用熱消毒的形式。但缺點(diǎn)是能耗非常高，熱保持時(shí)間長(zhǎng)影響生產(chǎn)。該項(xiàng)目通過(guò)和藥企的反復(fù)論證，采用的臭氧滅菌。臭氧直接通入純水箱，起到持續(xù)保護(hù)的作用。臭氧發(fā)生器，利用純水水解制備，沒(méi)有外來(lái)介質(zhì)污染的風(fēng)險(xiǎn)。保持罐體正常運(yùn)行時(shí)>0.1×10-6，臭氧消毒時(shí)>0.2×10-6的臭氧濃度，有效地控制微生物的滋生風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)入用水管網(wǎng)前采用紫外燈來(lái)消除臭氧。該滅菌方式的優(yōu)點(diǎn)是可以持續(xù)保護(hù)水箱、能耗低、高效（管網(wǎng)滅菌時(shí)間短）。

采用以上組合式消毒方式，該項(xiàng)目在連續(xù)14d的驗(yàn)證結(jié)果中，所有檢測(cè)點(diǎn)的微生物都得到有效控制，達(dá)到預(yù)期的效果。

4 系統(tǒng)回收率的提高

由于純水是藥企產(chǎn)品的重要原料，純水生產(chǎn)成本的降低不僅有助于提高企業(yè)的效益，同時(shí)也是響應(yīng)國(guó)家節(jié)能降耗的有效手段。在該項(xiàng)目中，據(jù)國(guó)外的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)以及藥企多年的運(yùn)營(yíng)經(jīng)驗(yàn)，提出以下多種措施來(lái)降低系統(tǒng)的用水需求和能耗。

1）設(shè)置RO濃水收集水箱。RO系統(tǒng)典型的回收率為75%， 即生產(chǎn)1tRO滲透液需要排出0.25t的濃水。濃水即RO分離純水所生產(chǎn)的濃縮廢水，特點(diǎn)是TDS（總?cè)芙夤腆w物含量）高，但經(jīng)過(guò)預(yù)處理的SS（懸浮顆粒物含量）低，可以用于多介質(zhì)過(guò)濾器和活性炭過(guò)濾器的反洗。因此，系統(tǒng)將RO濃水收集至專門的水箱。經(jīng)系統(tǒng)用水量/排水量，過(guò)濾器的反洗周期和耗水量的計(jì)算，可以得到水箱的容積。這樣就節(jié)省了原先需要用自來(lái)水作為反沖洗水的用量。最終系統(tǒng)整體回收率達(dá)73%左右。而傳統(tǒng)的沙濾+炭濾+反滲透的組合工藝，整體回收率通常在60%~65%（根據(jù)反洗和再生的頻率不同）。

2）設(shè)置廢水回收系統(tǒng)。反洗廢水經(jīng)廢水回收系統(tǒng)的處理，達(dá)到GB/T 18920—2002城市污水再生利用水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，可以用于工廠的冷卻塔用水、馬桶用水、綠化用水、道路沖洗用水等場(chǎng)合。本項(xiàng)目利用超濾+反滲透工藝，實(shí)現(xiàn)了整體80%以上的回收率，充分滿足了工廠回收水的水質(zhì)指標(biāo)和用水需求。

3）反滲透系統(tǒng)的優(yōu)化設(shè)計(jì)如圖3所示。原水進(jìn)入RO系統(tǒng)中，水分子透過(guò)反滲透膜變?yōu)楫a(chǎn)水，原水中的污染物則被截留，變?yōu)闈馑?。濃水分為兩路，一路排放（排放污染物），一路循環(huán)至RO進(jìn)水（目的為增加RO膜的表面切向流速，以沖刷和帶走RO膜表面的污染物）。為達(dá)到RO系統(tǒng)的最佳運(yùn)行效率（主要指標(biāo)：產(chǎn)水水質(zhì)，清洗周期，產(chǎn)水量，回收率），建議采用變頻泵+濃水流量比例調(diào)節(jié)的設(shè)計(jì)方式。變頻泵的功率和RO的產(chǎn)水量進(jìn)行連鎖，可以使RO的產(chǎn)水達(dá)到穩(wěn)定的輸出。濃水流量比例調(diào)節(jié)是采用比例閥+流量計(jì)的組合，通過(guò)邏輯運(yùn)算來(lái)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定流量的調(diào)節(jié)。這種設(shè)計(jì)的好處在于可以靈活地調(diào)整RO系統(tǒng)的水平衡。因?yàn)樗幤蟮腉MP要求，RO系統(tǒng)被設(shè)計(jì)為連續(xù)運(yùn)行。在需要穩(wěn)定產(chǎn)水的時(shí)候，流量穩(wěn)定輸出；在RO待機(jī)（純水箱高液位），化學(xué)清洗和熱消毒時(shí)，變頻泵+濃水流量比例調(diào)節(jié)可以以預(yù)設(shè)的流量值進(jìn)行運(yùn)行。例如RO待機(jī)時(shí)，RO產(chǎn)水被循環(huán)回中間水箱，系統(tǒng)的TDS負(fù)荷理論上沒(méi)有增加，濃水排放可以被設(shè)計(jì)為間隙排水或減少排水量模式，極大地減少了系統(tǒng)的耗水量。

圖3 反滲透運(yùn)行示意圖

5 純水分配控制

純水分配要充分考慮到用水點(diǎn)的水平衡和用水點(diǎn)的使用。

1）用水點(diǎn)的水平衡。水平衡的基礎(chǔ)是用水點(diǎn)（例如生產(chǎn)設(shè)備）的用水需求。考慮到系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)性，不能簡(jiǎn)單地將各用水點(diǎn)的水量加在一起就等于系統(tǒng)的設(shè)計(jì)水量。統(tǒng)計(jì)用水需求要細(xì)化到用水時(shí)段、峰值流量和用量。有了這些數(shù)據(jù)才能正確地計(jì)算出純水箱的容量、純水泵和管道的設(shè)計(jì)能力。

2）用水點(diǎn)的使用。用水點(diǎn)要根據(jù)最初提供的峰值流量數(shù)據(jù)來(lái)使用純水，否則會(huì)出現(xiàn)“搶水”的情況（供水管道壓力低、回水流速低甚至無(wú)流量）。在該項(xiàng)目上，采用供水穩(wěn)定壓力+回水恒定流速的設(shè)計(jì)思路。在用水點(diǎn)的閥門上均設(shè)置了限位裝置，這樣就保證了不會(huì)因?yàn)殚y門的全開造成的管道壓力急劇下降。在每個(gè)用水點(diǎn)，設(shè)置了就地指示柜。該指示柜會(huì)提醒用戶水質(zhì)正常/超標(biāo)，消毒期間系統(tǒng)不可用。為了防止消毒期間的誤操作，也設(shè)置了消毒確認(rèn)反饋的按鈕。當(dāng)系統(tǒng)啟動(dòng)消毒程序前會(huì)發(fā)送一個(gè)消毒請(qǐng)求給所有的用戶點(diǎn)，當(dāng)收到所有確認(rèn)的反饋后系統(tǒng)才會(huì)進(jìn)行正常的消毒程序。

6 結(jié)論

微生物控制、系統(tǒng)回收率的提高，以及純水分配控制是制藥純水系統(tǒng)設(shè)計(jì)、建造和運(yùn)營(yíng)的重要考慮因素。良好的系統(tǒng)工藝既能保證生產(chǎn)的用水安全，還能改善設(shè)施的運(yùn)營(yíng)成本。本文提出的一些設(shè)計(jì)都經(jīng)過(guò)了實(shí)際項(xiàng)目的充分驗(yàn)證，得到了用戶的充分肯定，希望為今后的設(shè)計(jì)者提供思路和參考。