腸內(nèi)外營養(yǎng)與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系：一項(xiàng)回顧性現(xiàn)實(shí)世界研究

王 熙 劉振密 謝尹晶 劉曉君 陳友蓮 陳懷生,*

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 (廣東 深圳 518020)

2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)檢驗(yàn)科 (廣東 深圳 518020)

膿毒癥(sepsis)是指宿主對(duì)感染的失控反應(yīng)，并引起嚴(yán)重危及生命的器官功能障礙[1-2]。在感染或可疑感染的基礎(chǔ)上對(duì)ICU和非ICU患者給出了不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ICU患者序貫器官功能衰竭評(píng)分(SOFA評(píng)分)為2分，非ICU患者快速序貫器官功能衰竭評(píng)分(qSOFA)符合2項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷為膿毒癥，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)主要是用于快速篩查[2]。臨床上營養(yǎng)支持治療是干預(yù)危重癥的重要手段之一，大量文獻(xiàn)報(bào)道腸內(nèi)營養(yǎng)能夠明顯減少住院病人的感染并發(fā)癥[3-4]和降低危重癥病人的死亡率[4-5]，中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休治療指南(2014)也建議復(fù)蘇后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的病人應(yīng)盡早腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療[6]。然而，近期Harvey等[7]的一項(xiàng)臨床多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)營養(yǎng)不僅不能提高危重癥病人的生存率，反而增加了低血糖、嘔吐等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。由于危重癥患者需要面臨各種不同的情況，多種因素可能對(duì)其預(yù)后造成不良影響，對(duì)危重癥病人的營養(yǎng)支持是選擇腸內(nèi)營養(yǎng)還是腸外營養(yǎng)仍存在爭議。盡管國外已有對(duì)膿毒癥患者營養(yǎng)支持治療的薈萃分析[8-9]，但其納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)不一，且評(píng)價(jià)指標(biāo)局限，而國內(nèi)暫無對(duì)ICU膿毒癥病人營養(yǎng)支持治療的回顧性分析。因此，本文旨在通過對(duì)我科收住的1997例患者相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)一步探討膿毒癥病人的腸內(nèi)營養(yǎng)是否優(yōu)于腸外營養(yǎng)，從現(xiàn)實(shí)世界研究的角度，為ICU膿毒癥病人的營養(yǎng)支持治療提供更為充分的依據(jù)并指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，檢索2016年12月至2019年6月深圳市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的患者共1997例，排除非膿毒癥患者264例，納入1733例患者數(shù)據(jù)進(jìn)入分析，根據(jù)以下臨床特征對(duì)患者進(jìn)行篩查(表1)，排除非膿毒癥患者，再通過研究者對(duì)診斷的重復(fù)檢查，確定所有納入患者診斷膿毒癥均符合ICD-9膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。患者在入院之初簽署同意接受醫(yī)院醫(yī)療、教學(xué)、科研等方面義務(wù)的知情同意書，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。排除對(duì)象: 癌癥患者。

表1 膿毒癥患者篩查標(biāo)準(zhǔn)

1.2 臨床干預(yù)與分組自2016年12月至2019年6月共收治患者1997例，根據(jù)篩查標(biāo)準(zhǔn)，排除非膿毒癥患者264例，納入1733例患者數(shù)據(jù)進(jìn)入分析。入選患者根據(jù)臨床情況進(jìn)行治療，包括微生物培養(yǎng)、抗感染治療、液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣、血液凈化等，根據(jù)患者需要抽取血樣送檢。監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等指標(biāo)，根據(jù)是否使用腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)行分組，分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為腸內(nèi)營養(yǎng)，共1011例；對(duì)照組為腸外營養(yǎng)組，共722例?；颊叩闹委煼桨妇舍t(yī)生自主決定。本研究為回顧性研究，未對(duì)患者的治療方案的啟動(dòng)和停止進(jìn)行干預(yù)。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)記錄患者性別、年齡，呼吸、心率、血壓、血液凈化、機(jī)械通氣、血管活性藥物，血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)，降鈣素原(PCT)，肝腎功能，凝血功能包括抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)、部分凝血酶原時(shí)間(APTT)。記錄患者呼吸機(jī)使用時(shí)間(按小時(shí)計(jì)算)、ICU住院日(LOS)，以及臨床結(jié)局(死亡)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正態(tài)分布數(shù)值參數(shù)采用均數(shù)表達(dá)，并計(jì)算均數(shù)差(OR)。根據(jù)是否使用腸內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)行分組，兩組間計(jì)數(shù)數(shù)值采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算95%可信區(qū)間(confidence index，CI)。繪制KM生存曲線，分析兩組曲線的差異。采用易侕軟件和R軟件包分析數(shù)據(jù)，P<0.05提示組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者特征及基線比較自2016年12月至2019年6月共收治患者1997例，根據(jù)篩查標(biāo)準(zhǔn)，排除非膿毒癥患者264例，納入1733例患者數(shù)據(jù)進(jìn)入分析。這些患者的年齡、性別、感染部位、是否合并休克及敗血癥，以及是否行機(jī)械通氣等情況見表2。

表2 入選患者基線特征[n(%)]

由于回顧性研究中對(duì)這些患者的APACHE和SOFA評(píng)分無法獲取，因此通過評(píng)估患者各項(xiàng)重要臟器實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并列表呈現(xiàn)(表3)。

表3 住院第1天患者感染指標(biāo)及臟器損傷相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)比

2.2 感染及臟器損傷住院7d后，應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)及腸外營養(yǎng)患者相比較，從感染指標(biāo)來看，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、超敏C反應(yīng)蛋白有所好轉(zhuǎn)(P<0.05)，但降鈣素原相較無明顯改善。器官損傷相關(guān)指標(biāo)、腎功能(BUN CR)、肝功能(TB)、凝血功能(APTT ATⅢ PLT)改善不明顯(P>0.05)。相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果見表4。

表4 住院第7天患者感染指標(biāo)及臟器損傷相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)比

2.3 住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間腸內(nèi)營養(yǎng)組患者平均ICU住院時(shí)間4.1108d，腸外營養(yǎng)組平均ICU住院時(shí)間14.6731d，腸內(nèi)營養(yǎng)組明顯低于腸外營養(yǎng)組[OR-10.5623，95% CI(-11.6504，-9.4743)，P<0.0001]。腸內(nèi)營養(yǎng)組患者平均機(jī)械通氣時(shí)間36.6276h，遠(yuǎn)低于腸外營養(yǎng)組患者的平均機(jī)械通氣時(shí)間235.9187h[OR-199.291，95% CI(-227.4675，-171.1149)，P<0.0001]。

2.4 生存分析共入選患者1711例，腸內(nèi)營養(yǎng)組共1011例，存活848例，死亡163例，死亡率16.1%；腸外營養(yǎng)組共722例，存活503例，死亡219例，死亡率30.3%，腸內(nèi)營養(yǎng)組病死率明顯低于腸外營養(yǎng)組(χ2=48.6693，P=<0.0001)。進(jìn)一步采用多元回歸分析排除性別差異、合并機(jī)械通氣、敗血癥、CRRT治療、休克等相關(guān)干擾因素后，繪制KM生存曲線，分析兩組曲線的差異。采用易侕軟件和R軟件包分析數(shù)據(jù)，提示膿毒癥患者應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)比腸外營養(yǎng)組有更高的生存率(P<0.05)。見表5、圖1。

圖1 Kaplan Meier生存曲線(Enteral 0：腸外營養(yǎng)組；enteral 1：腸內(nèi)營養(yǎng)組；Survival：生存；ICUSTAY:ICU住院日)。

表5 多元回歸分析結(jié)果

3 討 論

膿毒癥患者營養(yǎng)不良發(fā)生率和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)較高。董宏艷等[10]發(fā)現(xiàn)，老年肺炎患者中營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率分別為35.7% 和58.3%，而重癥肺炎患者中營養(yǎng)不良和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率分別為39.4% 和57.0%。肝移植患者中重度營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)60%～70%[11]。Kalaiselvan等[12]發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣患者進(jìn)入ICU時(shí)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率為42.5%，營養(yǎng)不良可延長機(jī)械通氣患者ICU留滯時(shí)間，增加病死率。對(duì)于重癥監(jiān)護(hù)病房的重癥病人，若無禁忌癥，應(yīng)該盡早行營養(yǎng)支持治療。

營養(yǎng)支持的方式主要有腸外營養(yǎng)、腸內(nèi)營養(yǎng)、腸內(nèi)+腸外混合營養(yǎng)。與腸外營養(yǎng)相比較，腸內(nèi)營養(yǎng)具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)促進(jìn)腸蠕動(dòng)；(2)對(duì)腸黏膜細(xì)胞有直接營養(yǎng)作用；(3)刺激生長因子的產(chǎn)生；(4)調(diào)控腸道菌群(微生態(tài))；(5)激活腸堿性磷酸酶(IAP)的產(chǎn)生，調(diào)劑腸黏膜的滲透功能外，還能改善饑餓引起的腸屏障失功和腸微生態(tài)。

臨床上，出現(xiàn)危重癥時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀體態(tài)，為了滿足心腦等重要臟器的血液供應(yīng)，使胃腸等臟器的血液灌注減少，進(jìn)而出現(xiàn)缺血及缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷可刺激巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞分泌IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等各種炎癥因子，刺激腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腸道營養(yǎng)具有保護(hù)腸道黏膜等天然屏障的功能，同時(shí)又能抑制細(xì)菌的生長和腸道內(nèi)毒素的排泄，從而極大地減少了危重癥感染并發(fā)癥的發(fā)生[8]。長期腸外營養(yǎng)易導(dǎo)致胃腸功能萎縮，胃腸道蠕動(dòng)功能減退，不僅為細(xì)菌的繁殖提供了有利的場所，同時(shí)由于腸道功能萎縮，腸粘膜通透性增加，勢必增加腸道細(xì)菌移位的可能，從而增加感染并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過回顧我院2016年12月至2019年6月間，膿毒癥患者共1773例，分為腸內(nèi)營養(yǎng)組共1011例，腸外營養(yǎng)組共722例，統(tǒng)計(jì)比較不同營養(yǎng)支持方式對(duì)患者病情恢復(fù)及預(yù)后的影響。與腸外營養(yǎng)組相比，腸內(nèi)營養(yǎng)組患者炎癥指標(biāo)改善及器官損傷恢復(fù)更佳，機(jī)械通氣及ICU住院時(shí)間更短，死亡率也更低。但是，營養(yǎng)支持治療的方案并不是一成不變的，要根據(jù)患者的原發(fā)疾病，耐受性、并發(fā)癥的出現(xiàn)以及營養(yǎng)狀況的恢復(fù)情況逐步調(diào)整改進(jìn)，因而治療中的評(píng)估與監(jiān)測也是個(gè)體化治療的重要部分。不能耐受腸內(nèi)營養(yǎng)且供能明顯不足的高營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)及時(shí)給予腸外營養(yǎng)，當(dāng)消化功能恢復(fù)后，逐步增加腸內(nèi)營養(yǎng)并減少腸外營養(yǎng)。我們在研究中，患者均采用胃管、空腸營養(yǎng)管輸送腸內(nèi)營養(yǎng)。制劑的選擇方面，第一天采用短肽類制劑，或?qū)φ鞍仔椭苿┫♂尩霓k法配置。如果患者能夠耐受，則在第二天開始采用完全濃度的整蛋白制劑，并在第二天或第三天把腸內(nèi)營養(yǎng)用量提高到1000mL，并保持。每4h回抽胃內(nèi)容物，觀察大便形狀等，判斷腸內(nèi)營養(yǎng)是否耐受。對(duì)于喂養(yǎng)過程中出現(xiàn)的并發(fā)癥也要積極予以處理，尋找病原，調(diào)整營養(yǎng)支持配方、喂養(yǎng)速度以及喂養(yǎng)途徑大多能取得較好效果。

總之，腸內(nèi)營養(yǎng)已成為營養(yǎng)治療的更好選擇，但尚需根據(jù)不同的病情制定個(gè)體化治療方案。由于腸內(nèi)營養(yǎng)對(duì)炎癥的控制更佳，較早地使機(jī)體恢復(fù)到生理狀態(tài)，減少感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間及死亡率，故對(duì)于膿毒癥患者，若無禁忌癥，提倡盡早腸內(nèi)營養(yǎng)。