三維偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像評(píng)估腦膠質(zhì)瘤IDH1基因分型

楊 婷，顧太富，張 冉，肖新蘭

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像中心，江西 南昌 330006)

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)原發(fā)性惡性腫瘤，2016年版世界衛(wèi)生組織對(duì)腦膠質(zhì)瘤分級(jí)分型提出了在組織病理學(xué)診斷基礎(chǔ)上結(jié)合分子診斷的新概念[1]。異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase, IDH1)是與診斷膠質(zhì)瘤及評(píng)估預(yù)后密切相關(guān)的分子標(biāo)志物，臨床應(yīng)用廣泛。多項(xiàng)研究[2-3]認(rèn)為IDH1突變型膠質(zhì)瘤患者總生存期及無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，且術(shù)后放射及化學(xué)治療療效更佳。由于腫瘤存在異質(zhì)性，對(duì)穿刺活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查不能反映整個(gè)腫瘤，可致術(shù)前誤判膠質(zhì)瘤分級(jí)及其基因特征[4]。三維偽連續(xù)式動(dòng)脈自旋標(biāo)記(three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D-pCASL)及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion imaging, IVIM)均可提供組織的灌注信息，后者并可提供水分子擴(kuò)散信息，有助于評(píng)估腦膠質(zhì)瘤IDH1基因狀態(tài)。本研究比較3D-pCASL及IVIM用于術(shù)前鑒別IDH1突變型與野生型腦膠質(zhì)瘤的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月—2020年1月78例于南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的腦膠質(zhì)瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理或立體定向活檢證實(shí)為膠質(zhì)瘤，且有IDH1基因檢測(cè)結(jié)果；②術(shù)前MRI資料完整，圖像質(zhì)量合格。排除標(biāo)準(zhǔn)：①于外院接受手術(shù)；②術(shù)前接受其他抗腫瘤治療；③腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。將患者分為IDH1野生組(野生組，n=51)及IDH1突變組(突變組，n=27)。野生組男30例、女21例，年齡31～65歲，平均(52.3±15.8)歲；其中41例高級(jí)別(WHO Ⅲ～Ⅳ級(jí))、10例低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤(WHO Ⅰ～Ⅱ級(jí))。突變組男16例、女11例，年齡13～76歲，平均(45.2±10.3)歲，其中11例高級(jí)別、16例低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa EXCITE HDxt或GE Discovery 750W 3.0T MR掃描儀，8通道相控陣頭顱線圈，采集常規(guī)頭部平掃M(jìn)RI、功能MRI(3D-pCASL、IVIM)及軸位、矢狀位、冠狀位增強(qiáng)T1WI，對(duì)比劑為釓噴酸葡胺注射液0.1 mmol/kg體質(zhì)量，流率2.5 ml/s。參數(shù)：3D-pCASL，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm，層間距0，激勵(lì)次數(shù)3，掃描時(shí)間4 min 16 s，標(biāo)記后延遲時(shí)間1 525 ms；IVIM，TR 4 500 ms，TE 84.5 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm，層間距1.5 mm，b值為25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、800、1 000 s/mm2，掃描時(shí)間7 min 48 s。

圖1 患者男，62歲，腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO Ⅳ級(jí))，IDH1野生型 A～F分別為平掃T2WI、增強(qiáng)T1WI、CBF偽彩圖、D值偽彩圖、D*值偽彩圖及f值偽彩圖(圓形為ROI)，病灶

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Shapiro-Wilk檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合者以±s表示，否則以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation efficient， ICC)分析觀察者內(nèi)測(cè)量值的一致性，ICC>0.75為一致性較好。針對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)繪制鑒別膠質(zhì)瘤IDH1突變的受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，評(píng)價(jià)其診斷效能，獲得其曲線下面積(area under the curve, AUC)及敏感度、特異度、閾值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 組間臨床資料比較 組間性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.970)。野生組年齡高于突變組(t=2.089，P=0.040)，且高級(jí)別膠質(zhì)瘤占比高于突變組(χ2=12.490，P<0.001)。

表1 2組腦膠質(zhì)瘤實(shí)質(zhì)區(qū)各參數(shù)比較[中位數(shù)(上下四分位數(shù))]

2.3 診斷效能 CBFmax、rCBF鑒別IDH1野生型與突變型腦膠質(zhì)瘤的AUC分別為0.71、0.73， CBFmax閾值取91.28 ml/(100 g·min)時(shí)，其診斷敏感度、特異度分別為74.10%、74.50%；rCBF閾值為1.53時(shí)，其診斷敏感度、特異度分別為55.60%、84.30%，見(jiàn)圖2。

圖2 CBFmax及rCBF鑒別IDH1野生型與突變型腦膠質(zhì)瘤的ROC曲線

3 討論

PARSONS等[5]指出，膠質(zhì)瘤等多種惡性腫瘤存在IDH異常表達(dá)。IDH是三羧酸循環(huán)過(guò)程的關(guān)鍵性限速酶，目前發(fā)現(xiàn)有IDH1、IDH2和IDH3基因，其中IDH1基因與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]，IDH1基因表型亦是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的重要因素。

本研究中IDH1野生組與突變組膠質(zhì)瘤患者性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，野生組年齡大于突變組，提示IDH1基因表型與性別無(wú)關(guān)[7]；年齡是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后的因素之一，年齡大常提示預(yù)后不良[8]。不同類型膠質(zhì)瘤IDHl基因突變概率不一，突變主要發(fā)生于WHO Ⅱ、Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，原發(fā)性WHO Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤較少發(fā)生突變[9]。本研究低級(jí)別膠質(zhì)瘤IDHl突變率高于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，與既往研究結(jié)果一致。

IDH1突變與腫瘤血管生成密切相關(guān)。IDH1突變既能通過(guò)上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factors-1α, HIF-1α)水平促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部血管生成，亦可抑制腫瘤血管生長(zhǎng)[10]。IDH1突變低級(jí)別膠質(zhì)瘤HIF-1α水平下降、血管缺乏[11]；IDH1突變可抑制血管生成因子表達(dá)，降低星形細(xì)胞腫瘤微血管密度[12]。梅東東等[13]分析腦膠質(zhì)瘤MRI特征與IDH基因表型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)IDH突變型膠質(zhì)瘤MRI強(qiáng)化率[強(qiáng)化率=(增強(qiáng)后信號(hào)強(qiáng)度-增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度)/增強(qiáng)前信號(hào)強(qiáng)度]低于IDH野生型。組織強(qiáng)化率高意味著血管增生或血管生成速度較快[14]。本研究中，野生組膠質(zhì)瘤CBFmax及rCBF均明顯高于突變組，可能與其血管豐富有關(guān)。HILARIO等[15]發(fā)現(xiàn)IDH突變型高級(jí)別膠質(zhì)瘤的容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant, Ktrans)明顯小于IDH野生型，而Ktrans值與血腦屏障破壞程度、腫瘤內(nèi)新生血管數(shù)量密切相關(guān)，提示IDH野生型膠質(zhì)瘤的侵襲性及惡性程度更高。3D-pCASL參數(shù)rCBF鑒別腦膠質(zhì)瘤野生型與突變型的效能較CBFmax更佳，rCBF更有利于平衡患者間由于年齡等個(gè)體因素所致血流灌注差異。

綜上所述， 3D-pCASL參數(shù)CBFmax、rCBF對(duì)判斷腦膠質(zhì)瘤IDH1基因分型具有一定效能；IVIM參數(shù)的穩(wěn)定性欠佳，其價(jià)值有待進(jìn)一步觀察。