特發(fā)性中樞性性早熟及快速進(jìn)展型青春期女童20例病例追蹤報(bào)告

黃衛(wèi)東，曾小青，宦鵬，郭清華，張寧瑤，程小倩，杜利

（四川省江油市第二人民醫(yī)院 兒保科，四川 綿陽 621701）

0 引言

中樞性性早熟是指下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動，導(dǎo)致女童8歲前，男童9歲前出現(xiàn)第二性征，伴有性腺提前發(fā)育的一種小兒內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率1/5000～1/10000，女:男約5～10:1[1]。ICCP特指沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，其下丘腦-垂體-性腺軸的啟動不是繼發(fā)于某些系統(tǒng)性疾病的一類性早熟。由于性激素分泌提前，女孩早初潮，骨骼成熟加速，骨骺提前閉合，進(jìn)而成年期身高受損?？焖龠M(jìn)展型青春期則是在界定年齡之后的青春期正常順序發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨齡進(jìn)展迅速，也使成年終身高受損。過早的第二性征發(fā)育，早初潮及成年期矮身材還可能導(dǎo)致兒童心理行為情緒異常；初潮年齡早者與初潮年齡晚者比較，中年期發(fā)生肥胖的風(fēng)險增加1.5倍[2]，對Ⅱ型糖尿病的發(fā)病率也是增加的[3]，增加女性日后患乳腺癌的風(fēng)險[4]。GnRHa是治療的首選藥物，在抑制性發(fā)育方面有良好效果。聯(lián)合rhGH治療是改善患兒成年身高的常用方案。為了探討治療對女童成年終身高的獲益，對月經(jīng)初潮的影響及不良反應(yīng)的發(fā)生狀況，現(xiàn)將我院長期隨訪至（近似）成年身高的ICCP及快速進(jìn)展型青春期女童20例的追蹤觀察資料總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取四川省江油市第二人民醫(yī)院2010年1月至2016年12月年就診的ICCP及快速進(jìn)展型青春期女童20例為研究對象，其中3例初潮后就診，病程偏長，年齡為6.1～9.7歲，平均（7.57±0.82）歲，病程0.5～2.5年，平均（1.74±0.94）年，骨齡9.6～12.2歲，平均（11.2±0.81）歲，骨齡（11.2±0.81）歲，資料見表1。

表1 20例女童初次就診的基本資料（±s）

表1 20例女童初次就診的基本資料（±s）

項(xiàng)目 數(shù)據(jù)乳房發(fā)育年齡（歲） 7.57±0.82病程（乳房發(fā)育至開始治療）（年） 1.74±0.94身高Ht（cm） 140.8±7.251骨齡BA（歲） 11.2±0.81體重W（kg） 35.8±5.92體質(zhì)指數(shù)BMI（kg/m2） 18.0±2.21 Ht SDS-CA 0.61±1.21 Ht SDS-BA -1.06±0.94

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷依據(jù)：2010～2015年5月的病例依據(jù)《對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議（2003）》[5]，2015年～2016年的病例依據(jù)《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》[1]。①治療指征：預(yù)測成年身高受損：低于2個標(biāo)準(zhǔn)差（-2SD）或遺傳身高；骨齡的身高＜年齡身高的-2SD；②快進(jìn)展型：患兒第二性征發(fā)育加速和骨骼成熟顯著（骨齡增長超過線性生長加快的程度），預(yù)測成年身高受損者；且骨齡＜12歲的女童；③治療時間≥6月，且停藥后繼續(xù)隨訪至初潮后1年或年身高增長速率≤1 cm/年時。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除繼發(fā)性病因；②排除外周性性早熟及誤服藥物等所致；③雖符合ICCP或快速進(jìn)展型青春期診斷，但預(yù)測不影響成年身高者；④治療目的僅是因?yàn)榍啻浩谶^早發(fā)育致心理行為異常者。注：Ht SDSCA：按年齡計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分。Ht SDS-BA：按骨齡計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分。

1.2 方法。治療：所有患兒由家長簽署治療知情同意書，使用GnRHa藥物為醋酸亮丙瑞林微球注射液，劑量：首劑3.75 mg，此后80～100 mg/kg/4周；≥30 kg，3.75 mg/4周。療程依據(jù)骨齡、身高增長情況及骨骺閉合情況綜合決定。預(yù)測生長期過短，成年身高受損，或治療過程中身高增長＜4 cm/年者，聯(lián)合rhGH治療，劑量：0.15～0.2 u/kg×d，每晚睡前皮下注射，共9例。停藥指征：年身高增長＜2 cm；預(yù)測身高增長可以達(dá)到遺傳靶身高或以上。其他綜合治療包括指導(dǎo)均衡營養(yǎng)，適度運(yùn)動，充足睡眠，疾病預(yù)防與治療，關(guān)注心理行為情緒變化等。隨訪：每月由專科護(hù)師測量身高、體重，計(jì)算BMI（kg/m2），每3～6月復(fù)查血清促黃體生成素LH及促卵泡生成素FSH、雌激素水平，子宮容積，宮內(nèi)膜發(fā)育，卵巢容積，卵泡發(fā)育狀況及骨齡。使用rhGH治療者，增加甲狀腺功能、血糖、胰島素樣生長因子等生化指標(biāo)。停藥后繼續(xù)隨訪月經(jīng)初潮年齡，身高增長，直至初潮后1年以上或身高增長速度≤1 cm/年時的身高、體重，作為（近似）成年身高FAH與體重，并計(jì)算BMI。

1.3 評價指標(biāo)。①身高、體重及BMI參照《2015年中國九市七歲以下兒童體格發(fā)育調(diào)查》[6]，并計(jì)算各指標(biāo)在同齡女童中的標(biāo)準(zhǔn)差積分；②采用FPH法計(jì)算遺傳身高（女）=37.85+0.75×（父母身高中值）±5.29 cm[7]；③骨齡測定采用TW3（TW3 method）法，骨齡預(yù)測成年身高（PAH_BA）（cm）（=實(shí)測身高（cm）/目前骨齡身高占成人終身高的百分比+2 cm）[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。身高、體重、BMI治療前后采用t檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前成年身高受損。就診時，患兒PAH_BA較FPH明顯減低，見表2；就診時Ht SDS-CA（0.61±1.21）與Ht SDS-BA（-1.06±0.94）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 PAH_BA與FPH比較

2.2 初潮年齡。治療后初潮年齡（11.86±0.82）歲（3例初潮后女童以停藥后再次月經(jīng)為初潮計(jì)算）。

2.3 不良反應(yīng)。5例在治療初始的1～3月出現(xiàn)“潮熱、輕微頭痛、頭暈”等不適，未影響生活，未改變劑量，其后自行消退。2例聯(lián)合rhGH的兒童在用藥的第1個月內(nèi)出現(xiàn)眼瞼浮腫，體重快速增加，考慮水鈉潴留，予暫時減少rhGH用量后好轉(zhuǎn)。

2.4 治療后（近似）成年身高獲益，結(jié)果見表3。

表3 FPH、PAH_BA、FAH

FPH：遺傳靶身高；PAH_BA：骨齡預(yù)測身高；FAH：（近似）成年身高。＊SDS：身高的標(biāo)準(zhǔn)差積分。P1：FPH與FAH比較；P2：PAH_BA與FAH比較；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后兒童身高見圖1。

圖1 20例女童治療前后身高比較

2.5 隨訪結(jié)束時BMI增加。BMI治療前（18.0±2.21）kg/m2，隨訪結(jié)束時（20.4±2.33）kg/m2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00003）。

3 討論

對學(xué)齡期兒童加強(qiáng)性發(fā)育的早期篩查，對家長及教師進(jìn)行科普教育。一般青春期開始發(fā)育至達(dá)到成年身高經(jīng)歷3～4年，所以病程越長，可干預(yù)時間越短。早診早治，長療程，可以使患兒獲得最大身高受益[9]。馬曉宇、倪繼紅等研究證實(shí)[10]，初治年齡與身高獲益呈負(fù)相關(guān)，治療年齡≤8歲身高獲益更多。本組有9例GnRHa與rhGH聯(lián)合用藥，治療成本更高。究其原因，本組患兒的年齡別身高標(biāo)準(zhǔn)差（0.61±1.21），較同齡兒明顯偏高，導(dǎo)致大部分家長忽略了身高與性征的關(guān)系。所以，建議對教師、家長應(yīng)該加強(qiáng)相關(guān)健康科普知識宣傳；基層兒童保健科醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在學(xué)齡期兒童定期健康體檢時，關(guān)注第二性征、身高增長速率，做到早期篩查。

GnRHa治療ICCP的機(jī)制是藥物與垂體前葉的促性腺激素釋放激素受體結(jié)合，抑制垂體-性腺軸功能，減少LH及FSH分泌，卵巢分泌功能受到抑制，性激素恢復(fù)到青春前期水平，使骨骼的成熟度減慢。本組患兒用藥后，骨齡進(jìn)展得到良好抑制，月經(jīng)初潮與四川省女童年齡一致。但該藥在使用6～12個月后多出現(xiàn)生長明顯減速，隨治療時間延長，生長速率GV與骨齡、LH基礎(chǔ)值及峰值呈負(fù)相關(guān)[11]，考慮與兒童生長板的內(nèi)因性機(jī)制相關(guān)[12]，也觀察到與雌激素被抑制后C型利鈉肽CNP分泌減少，由其介導(dǎo)的長骨生長減慢相關(guān)，而rhGH治療后CNP增加，且與GV正相關(guān)。目前有數(shù)據(jù)證明[13]，GnRHa聯(lián)合rhGH治療能在抑制性發(fā)育的同時改善成年身高。治療療程越長，獲益更多。即使治療較晚的女童也可以受益。本組女童病程較長，骨齡偏大。治療后，患兒的（近似）成年身高與遺傳靶身高接近，與骨齡預(yù)測成年身高相比，有明顯改善。

治療前后的BMI：治療前（18.0±2.21）與隨訪結(jié)束時的（20.4±2.33）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），考慮系兒童正常青春期發(fā)育導(dǎo)致的體重增加，該組患兒隨訪結(jié)束時已達(dá)（近似）成年身高，其BMI與正常成年女性BMI（18.5～24）kg/m2比較，則沒有超重與肥胖。目前的研究提示GnRHa治療對BMI的影響是輕度和暫時的，與治療前是否肥胖超重有密切關(guān)系。

月經(jīng)初潮年齡：本組的月經(jīng)初潮年齡（11.86±0.82）歲，達(dá)到四川省漢族女童青春期平均水平（11.5-14.5）歲[14]。GnRHa治療沒有對下丘腦-垂體-性腺軸產(chǎn)生長期抑制。

沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。5例出現(xiàn)GnRHa輕微不良反應(yīng)，2例出現(xiàn)rhGH治療相關(guān)不良反應(yīng)，均自行消退，沒有因此終止治療。

綜上所述，GnRHa（或/和）聯(lián)合rhGH治療ICCP及快進(jìn)展型青春期女童，保證足夠療程，可以在延緩青春期發(fā)育，改善成年終身高方面獲益，對骨齡偏大的女童也有效果，且不良反應(yīng)輕微[15]。

對學(xué)校教師及家長應(yīng)該積極進(jìn)行相關(guān)健康科普知識宣傳，基層兒童保健科在學(xué)齡期兒童定期健康體檢中，早期識別性早熟，將有助于保護(hù)孩子的生長潛能，改善其成年生活質(zhì)量。