丹紅注射液輔助治療急性腦梗死對患者血清VEGF、MMP-9、hs-CRP及凝血功能的影響

王 青，萬繼鋒，劉長春，金長明

(1. 北京市應(yīng)急總醫(yī)院,北京 100028;2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

急性腦梗死是指腦組織局部供血不足，引起腦組織缺氧缺血性壞死的神經(jīng)功能缺損綜合征。研究表明，急性腦梗死病灶區(qū)包括缺血中心病灶區(qū)和周圍缺血半暗帶病灶區(qū)，缺血中心區(qū)內(nèi)的腦組織細(xì)胞已完全壞死，無搶救可能，但是缺血半暗帶區(qū)內(nèi)的腦組織細(xì)胞仍具備可逆性，若及時恢復(fù)其血液灌注，可促使部分受損腦細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)，從而改善患者預(yù)后[1]。目前常見的西醫(yī)治療方法包括溶栓、改善血液微循環(huán)、抑制血小板凝集、營養(yǎng)神經(jīng)、降纖及外科手術(shù)等，但患者總體上病情恢復(fù)效果不容樂觀。丹紅注射液主要由紅花、丹參組成，具有抑制血小板凝聚、擴(kuò)張血管、改善局部血液循環(huán)、對抗炎癥損傷等作用，在心腦血管疾病領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，能夠使急性腦梗死患者受益[2-3]。近年研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在急性腦梗死的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[4-5]，本研究旨在通過觀察這些指標(biāo)和凝血功能的變化，進(jìn)一步明確丹參注射液治療急性腦梗死的療效及可能機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[6]并經(jīng)腦MRI、腦CT檢查確診為急性腦梗死者，中醫(yī)參照《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，并結(jié)合患者先兆癥狀、發(fā)病年齡、發(fā)病誘因、起病方式、影像學(xué)檢查結(jié)果確診為缺血性中風(fēng)，辨證為血瘀證：面色黧黑，偏癱或肢體麻木，肢體疼痛，痛有定處，口唇紫黯，皮膚粗糙，舌質(zhì)紫黯，舌下絡(luò)脈青紫、曲張，脈結(jié)、代、澀?；颊吣挲g40～70周歲，首次發(fā)病，病程少于72 h，入院美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分4～14分，患者或家屬均對研究用藥知情并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 符合靜脈溶栓治療者，合并其他腦部疾病如腦出血、腦外傷、腦血管畸形、腦腫瘤者，合并嚴(yán)重的心肺疾病、肝腎功能衰竭者，近3個月發(fā)生消化道大出血或既往發(fā)生出血性疾病者，近期采用抗凝治療者，合并認(rèn)知功能障礙或精神障礙者，女性處于月經(jīng)期或妊娠期者，對本研究藥物存在過敏反應(yīng)者。

1.3一般資料 選擇2018年10月—2020年5月北京市應(yīng)急總醫(yī)院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的90例急性腦梗死患者，按照隨機(jī)數(shù)字表將患者分為2組：觀察組45例，男31例，女14例；年齡42～70(62.3±4.6)歲；病程8～60(21.3±4.1)h；腦梗部位：額葉5例，丘腦8例，內(nèi)囊區(qū)11例，基底節(jié)區(qū)21例。對照組45例，男33例，女12例；年齡41～70(62.8±4.5)歲；病程8～58(21.7±4.2)h；腦梗部位：額葉6例，丘腦7例，內(nèi)囊區(qū)13例，基底節(jié)區(qū)19例。2組患者以上資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.4治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括吸氧、監(jiān)測心電圖、控制感染、退熱、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂和血糖、補(bǔ)液與營養(yǎng)支持等，并給予阿司匹林腸溶片(100 mg/次，2次/d)、氯吡格雷片(75 mg/次，1次/d)口服和20%甘露醇注射液0.25～2 g/(kg·次)靜滴。對照組同時給予曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22026574，規(guī)格：5 mL)10 mL加生理鹽水250 mL靜滴，每日1次。在對照組治療基礎(chǔ)上，觀察組給予丹紅注射液(菏澤步長制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026866，規(guī)格：每支10 mL)20 mL加0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，每日1次。2組均連續(xù)治療2周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1神經(jīng)功能缺損程度 治療前后分別采用中國卒中量表(CSS)和NIHSS量表評估2組患者神經(jīng)功能缺損程度，CSS量表分值0～45分，NIHSS量表分值0～42分，分值越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.5.2日常生活能力 治療前后采用Barthel指數(shù)(BI)評分評估2組患者日常生活能力，分值0～100分，其中0分代表完全依賴他人，100分代表具備完全生活自理能力。

1.5.3血清生化指標(biāo) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫法檢測VEGF和MMP-9水平，采用免疫放射法檢測hs-CRP水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.5.4凝血功能指標(biāo) 采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血，采用全自動凝血儀檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)及纖維蛋白原(FIB)水平，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。

1.5.5臨床療效 參照文獻(xiàn)[6]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，基本痊愈：患者NIHSS評分減少90%以上，病殘程度恢復(fù)至0級；顯著進(jìn)步：患者NIHSS評分減少45%～90%，病殘程度恢復(fù)至1～3級；進(jìn)步：患者NIHSS評分減少18%～45%；無效：患者NIHSS評分減少<18%?？傆行?基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.5.6不良反應(yīng) 記錄2組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 所用數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進(jìn)行處理。計數(shù)資料使用2檢驗，等級資料采用相關(guān)樣本秩和檢驗；定量資料符合正態(tài)分布使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差齊時以t檢驗，方差不齊時以校正t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后CSS評分、NIHSS評分和BI評分比較 治療后2組CSS評分和NIHSS評分均明顯降低(P均<0.05)，BI評分均明顯升高(P均<0.05)；治療后與對照組比較，觀察組CSS評分、NIHSS評分和BI評分更低(P均<0.05)，BI評分更高(P<0.05)。見表1。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后CSS評分、NIHSS評分和BI評分比較分)

2.22組治療前后血生化指標(biāo)比較 治療后2組血清VEGF水平均明顯升高(P均<0.05)，血清MMP-9、hs-CRP水平均明顯降低(P均<0.05)；治療后與對照組比較，觀察組血清VEGF水平更高(P<0.05)，血清MMP-9、hs-CRP水平更低(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性腦梗死患者治療前后血生化指標(biāo)比較

2.32組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療后2組PT、APTT均明顯延長(P均<0.05)，血清FIB水平均明顯降低(P均<0.05)；治療后與對照組比較，觀察組PT、APTT更長(P均<0.05)，血清FIB水平更低(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性腦梗死患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.42組治療后臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組急性腦梗死患者治療2周后臨床療效比較 例(%)

2.52組不良反應(yīng)比較 2組治療期間均未出現(xiàn)消化道出血、過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，觀察組僅有1例在初次使用丹紅注射液后出現(xiàn)皮膚輕微瘙癢癥狀，停藥后瘙癢癥狀自行消失，未影響治療。

3 討 論

急性腦梗死病情進(jìn)展十分迅速，發(fā)病后患者機(jī)體迅速表現(xiàn)出明顯的炎癥反應(yīng)，并伴有較嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[9]。動脈粥樣硬化是導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的重要原因，粥樣性斑塊破裂后會激活凝血途徑，各類凝血因子在這一過程中相互作用，促使凝血功能亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血時間(PT、APTT)明顯縮短，F(xiàn)IB水平明顯升高，參與血栓形成[10-11]。另外，急性腦梗死發(fā)生過程中，多種細(xì)胞因子也發(fā)揮著十分重要的作用。無論是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，或是單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等浸潤動脈血管壁，均會誘導(dǎo)釋放大量炎性因子、趨化因子，參與粥樣硬化斑塊形成與破裂。hs-CRP是在組織發(fā)生急性炎癥或損傷時由肝細(xì)胞合成的急性時相反應(yīng)蛋白，其能夠促進(jìn)血管內(nèi)膜平滑肌增生，誘導(dǎo)血管內(nèi)膜損傷，促使血小板發(fā)生凝聚和黏附，增加血栓形成風(fēng)險[12]。MMP-9是一種基質(zhì)金屬蛋白酶物質(zhì)，主要由平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌釋放，研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化易損區(qū)域存在大量的MMP-9因子，其對血管壁基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)具有降解作用，能夠損壞纖維素帽，從而增加斑塊失穩(wěn)風(fēng)險[13]。VEGF是一種強(qiáng)效的促血管生長因子，能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)血管生長及側(cè)支循環(huán)建立，其作為腦缺血損傷血管的修復(fù)因子，對腦缺血性疾病患者具有顯著的腦保護(hù)作用[14]。

本研究對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療，其主要成分曲克蘆丁能夠有效抑制血小板凝聚，并能提高谷氨酸再攝取率，有助于保護(hù)腦神經(jīng)功能，該組患者治療后神經(jīng)功能、生活能力和血清hs-CRP、VEGF、MMP-9及凝血功能指標(biāo)均有明顯改善，證實(shí)了該藥的作用。但為了進(jìn)一步提高療效，本研究觀察了加用中藥的價值。

急性腦梗死歸屬中醫(yī)“中風(fēng)病”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘀血是導(dǎo)致中風(fēng)發(fā)病的一個重要因素。早在《素問·生氣通天論篇》中指出：“血苑于上，使人薄厥?！毖吼鲎枘X脈，導(dǎo)致脈絡(luò)壅滯，腦竅失聰，隨著時間推移，腦脈破裂，血溢脈外，誘發(fā)中風(fēng)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家大部分認(rèn)為血瘀證伴隨中風(fēng)病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，中風(fēng)先兆期瘀血壅滯脈絡(luò)，脈絡(luò)失于濡養(yǎng)，內(nèi)風(fēng)由此產(chǎn)生；中風(fēng)急性期肝陽化風(fēng)，氣血逆亂，進(jìn)一步加重血瘀；中風(fēng)恢復(fù)期，患者陰血虧虛，血流減慢，瘀血癥狀仍然存在[15]。因此采用活血化瘀法治療急性腦梗死切中病機(jī)。丹紅注射液中丹參性味微寒、苦，入心包經(jīng)，有破宿血、補(bǔ)新血、活血祛瘀、行氣止痛之功；紅花性味辛、溫，入心包經(jīng)，有活血通經(jīng)、祛瘀止痛之功。兩味中藥配伍，發(fā)揮活血祛瘀、通經(jīng)止痛之功，能促使腦絡(luò)瘀血去，新血生。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅花能夠抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕腦卒中后出現(xiàn)的腦水腫，預(yù)防動脈粥樣硬化，有抗炎作用[16]；丹參具有抑制血小板凝聚、抗凝血、抑制血栓形成、改善局部微循環(huán)、降壓、保護(hù)中樞神經(jīng)功能、抗炎等作用[17]。祁濤等[18]研究證實(shí)，丹紅注射液能夠有效清除機(jī)體過多的氧自由基，抑制腦梗死后脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有助于增加腦部血流量，對腦梗死具有確切的治療作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組神經(jīng)功能、生活能力和血清hs-CRP、VEGF、MMP-9及凝血功能指標(biāo)改善較對照組明顯，且治療后的總有效率更高，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。提示西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用丹紅注射液可更有效促進(jìn)急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提高日常生活能力，分析與該藥可明顯抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管新生、穩(wěn)定斑塊和改善凝血功能有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。