除痹止痛方熏蒸聯(lián)合锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究

羅思寧,毛亞妮

(咸陽市中心醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨損壞和關(guān)節(jié)邊緣骨贅增生為主要病理特征的退行性疾病，臨床高發(fā)于中老年人群，是導(dǎo)致老年人肢體殘疾的重要病因。膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)是OA最常見的類型，以膝關(guān)節(jié)軟骨退變、無菌性滑膜炎、膝關(guān)節(jié)邊緣及軟骨下骨骨質(zhì)增生為主要病理變化，可導(dǎo)致患者膝關(guān)節(jié)

疼痛腫脹、活動(dòng)不利甚至關(guān)節(jié)畸形，給患者造成巨大痛苦，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前西醫(yī)治療KOA的方式主要分為保守治療和外科手術(shù)兩大類，治療目的以緩解臨床癥狀和改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度為主。锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽是我國自主研發(fā)的新型藥物，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)免疫力、抑制骨侵蝕、延緩骨吸收及促進(jìn)骨關(guān)節(jié)功能恢復(fù)等作用，在骨質(zhì)疏松癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎中有著廣泛的應(yīng)用[3]。中藥熏蒸是中醫(yī)藥外治法的類型之一，其集中藥離子滲透、汽療、熱療等多種功能為一體，通過持續(xù)的熱藥蒸汽以傳導(dǎo)和對流的方式直接作用于病患部位，擴(kuò)張血管、促進(jìn)體表血液循環(huán)及激發(fā)組織細(xì)胞受體的化學(xué)生物反應(yīng)而發(fā)揮治療作用。眾多研究證實(shí)，中藥熏蒸療法能夠顯著緩解KOA患者關(guān)節(jié)癥狀，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，提高KOA的治療效果[4-5]。本研究中，筆者采用中藥除痹止痛方熏蒸聯(lián)合锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療KOA患者，將傳統(tǒng)中醫(yī)療法與現(xiàn)代西醫(yī)療法相結(jié)合，以求優(yōu)化醫(yī)療資源，提高臨床療效，減少藥物不良反應(yīng)，為患者減輕痛苦?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月—2020年1月咸陽市中心醫(yī)院收治的KOA患者80例，西醫(yī)診斷參照《骨關(guān)節(jié)炎診治指南(2007年版)》[6]相關(guān)內(nèi)容規(guī)定：膝關(guān)節(jié)在近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)反復(fù)疼痛；活動(dòng)時(shí)有摩擦聲音；站立時(shí)X射線檢查受累關(guān)節(jié)邊緣有骨贅增生，或骨質(zhì)硬化改變，或關(guān)節(jié)間隙狹窄；關(guān)節(jié)液黏稠而清亮；多在晨間出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬，時(shí)間不超過30 min。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，辨證為風(fēng)寒濕痹證：癥見膝關(guān)節(jié)疼痛，屈伸受限，疼痛遇冷加劇，遇溫痛減，夜間癥狀重，關(guān)節(jié)腫脹，舌質(zhì)淡，舌苔白，脈弦。年齡40～75歲，KOA Kellgren-Lawrence分級為Ⅰ～Ⅱ級，參加本試驗(yàn)前4周內(nèi)未使用其他療效相同的治療方法，病程1個(gè)月～10年，患者無智力障礙，對關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)度具有獨(dú)立的判斷力，所有患者均簽署書面知情同意書。排除合并成人幼年型慢性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、急性創(chuàng)傷、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及結(jié)節(jié)病者，合并心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌系統(tǒng)等能夠影響骨代謝的疾病者，合并半月板損傷、骨結(jié)核、韌帶損傷等影響關(guān)節(jié)功能的疾病者，合并惡性腫瘤、癡呆病、感覺障礙及精神病者，妊娠期或處于妊娠準(zhǔn)備期或哺乳期女性，過敏體質(zhì)及對本研究用藥過敏者。本研究經(jīng)咸陽市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(20190020)。將入組80例KOA患者隨機(jī)分為2組：觀察組40例，男15例，女25例；年齡43～75(56.1±5.3)歲；病程(2.0±0.7)年(4個(gè)月～5年)；KOA分級：Ⅰ級28例，Ⅱ級12例。對照組40例，男16例，女24例；年齡44～74(56.3±5.5)歲；病程(2.2±0.6)年(5個(gè)月～5年)；KOA分級：Ⅰ級27例，Ⅱ級13例。2組KOA患者性別、年齡、病程、病情分級資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液(成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20000218，規(guī)格A劑:5mL∶0.05μg，B劑:5 mg∶0.5 mg)治療，使用前將A劑5 mL注入B劑5 mg中，充分搖勻，促使凍干物溶解，靜置5 min待用。每天3套，加入生理鹽水中靜脈注射，以10 d為1個(gè)療程，間隔30 d進(jìn)行下個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。觀察組在锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療的同時(shí)給予中藥熏蒸治療。中藥除痹止痛方藥物組成：海桐皮、威靈仙、透骨草各25 g，紅花、延胡索、五加皮、防風(fēng)、荊芥各20 g，艾葉、蒲公英、地丁、苦參、川椒各15 g。將藥物裝入紗布包內(nèi)縫好，放入智能關(guān)節(jié)專用熏蒸機(jī)(FRD/XZ-Ⅲ型，豫械注準(zhǔn)20162260228)內(nèi)，加水2 000 mL，水浸沒藥袋，熏蒸溫度為40 ℃，熏蒸機(jī)噴出的蒸汽持續(xù)熏蒸患膝，每次熏蒸30 min，1次/d，以10 d為1個(gè)療程，間隔30 d進(jìn)行下個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①20 m步行痛和關(guān)節(jié)觸痛評分：采用視覺模擬評分法(VAS)對患者20 m步行痛和關(guān)節(jié)觸痛進(jìn)行量化積分，其以0分表示不痛，100分表示最痛，分值越高代表疼痛越重。②骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)：采用WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分表對患者病情狀況進(jìn)行評估，其主要包括疼痛、晨僵、日?；顒?dòng)三大方面，24項(xiàng)內(nèi)容，總分96分，分值越高代表病情越嚴(yán)重。③骨掃描影像結(jié)果：使用發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀對患者膝關(guān)節(jié)髕上滑囊、關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)下方髕下深淺滑囊、關(guān)節(jié)腔以及關(guān)節(jié)面的骨皮質(zhì)、軟骨進(jìn)行多角度、多切面掃查，測量計(jì)算膝關(guān)節(jié)積液和滑膜厚度。關(guān)節(jié)腔積液采用浮髕試驗(yàn)間接測量獲得，積液>50 mL提示為陽性；滑膜厚度檢測方法為骨掃描結(jié)束后，以軟件估算獲得。④臨床療效：參照文獻(xiàn)[8]擬定臨床療效。臨床控制：治療后患者臨床癥狀、體征大部分消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度基本恢復(fù)正常，療效指數(shù)80%以上；顯效：治療后患者臨床癥狀、體征得到明顯緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度不受限制，療效指數(shù)50%～79%；有效：治療后患者臨床癥狀、體征得到一定程度緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度受一定限制，療效指數(shù)25%～49%；無效：治療后，患者臨床癥狀、體征未得到任何緩解，關(guān)節(jié)活動(dòng)度受到限制，療效指數(shù)不足25%。總有效= 臨床控制+ 顯效+ 有效。⑤安全性比較：對比2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料行2檢驗(yàn)；定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后疼痛及骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分比較 治療3個(gè)療程后，2組20 m步行痛評分、關(guān)節(jié)觸痛評分、WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前及治療3個(gè)療程后疼痛及骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)比較分)

2.22組患者治療前后骨掃描影像結(jié)果比較 治療3個(gè)療程后，2組膝關(guān)節(jié)積液和滑膜厚度均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前及治療3個(gè)療程后骨掃描影像結(jié)果比較

2.32組患者臨床療效比較 治療3個(gè)療程后，觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療3個(gè)療程后臨床療效比較 例(%)

2.42組安全性比較 2組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

KOA是一種以關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成與降解失衡、骨贅增生及關(guān)節(jié)滑膜反應(yīng)為主要病理特征的慢性關(guān)節(jié)病變。關(guān)節(jié)軟骨是KOA的主要病變部位，其由軟骨細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)組成。軟骨細(xì)胞能夠通過分泌與釋放蛋白多糖、H型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及金屬蛋白酶抑制因子(TIMPs)來維持關(guān)節(jié)軟骨的功能活動(dòng)[9]。MMPs對ECM中的多種成分具有降解作用，其主要參與Ⅱ型和Ⅲ型膠原及基質(zhì)中多種基質(zhì)蛋白的降解，是導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解的重要酶，對關(guān)節(jié)軟骨具有破壞作用[10]。TIMPs是MMPs的特異性抑制劑，能夠有效對抗ECM降解，參與關(guān)節(jié)組織的構(gòu)建與維持。正常情況下，MMPs與TIMPs保持一種較平衡的分泌量，共同維系關(guān)節(jié)軟骨的完整性。但是當(dāng)MMPs/TIMPs之間的動(dòng)態(tài)平衡關(guān)系被打破后，MMPs活性升高，關(guān)節(jié)軟骨ECM降解速度加快，最終引發(fā)KOA[11]。近年來隨著世界老年人口數(shù)量的不斷增加，KOA的臨床發(fā)病率呈顯著升高的趨勢，給社會(huì)醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重負(fù)擔(dān)。臨床上采用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療KOA取得了一定的療效，該藥物能夠通過良好的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制降低MMP-3、TNF-α等多種細(xì)胞因子水平，對抗膠原酶對關(guān)節(jié)軟骨的破壞，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，修復(fù)骨關(guān)節(jié)功能，對骨關(guān)節(jié)具有顯著的靶向性作用。本研究中，對照組采用锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療后，臨床總有效率為75.0%，患者20 m步行痛、關(guān)節(jié)觸痛、骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)及骨掃描影像結(jié)果均得到了顯著改善，且無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療KOA的有效性和安全性。

KOA歸屬中醫(yī)“骨痹”“痹證”等范疇，其病位主要位于關(guān)節(jié)、筋膜、骨髓及肌肉，病性總屬本虛標(biāo)實(shí)之證。肝腎虧虛是本病患者的內(nèi)因，患者腠理空疏，風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲人體，滯留關(guān)節(jié)經(jīng)絡(luò)，寒邪凝滯，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)脈痹阻，引發(fā)關(guān)節(jié)屈伸不利、拘急攣縮等癥狀。另外，濕邪重濁，久停于膝關(guān)節(jié)部位，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛腫脹、酸澀重著等癥狀反復(fù)發(fā)作，頑固不愈。治宜采用祛風(fēng)除濕、除痹止痛法。中藥熏蒸法是中藥外治法的分支，其集中了中藥藥理、汽療、熱療、藥物離子滲透等眾多療法功能，充分發(fā)揮藥物和熱能的雙重效應(yīng)。中藥熏蒸采用電腦控制對中藥直接進(jìn)行煎煮，免去了傳統(tǒng)中藥煎煮的繁瑣程序，利用熏蒸治療儀將熱藥蒸汽源源不斷地直接作用于病灶表面，并通過擴(kuò)張血管，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收等方式刺激組織細(xì)胞受體的化學(xué)生物反應(yīng)，改善關(guān)節(jié)肌肉和韌帶僵硬和痙攣癥狀，促進(jìn)病灶消除[12]。本研究所用自擬除痹止痛方中，五加皮補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)健筋骨，能治KOA患者之本虛；海桐皮祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)、利水消腫；威靈仙、透骨草、防風(fēng)、荊芥祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛；紅花活血祛瘀、通經(jīng)止痛；苦參、地丁清熱利濕消腫；延胡索活血祛瘀、理氣止痛；蒲公英散結(jié)消腫；艾葉、川椒祛濕散寒、溫經(jīng)止痛。全方補(bǔ)肝益腎、強(qiáng)筋健骨以治本，祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)、除痹止痛以治標(biāo)，諸藥配伍嚴(yán)謹(jǐn)，辨證準(zhǔn)確，符合KOA寒濕痹阻證的病因機(jī)制?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，五加皮具有抗炎、鎮(zhèn)痛及抑制環(huán)氧化酶的作用，這可能是其祛風(fēng)除濕的重要作用機(jī)制[13]；威靈仙具有鎮(zhèn)痛、抗炎及保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨的作用[14]；防風(fēng)具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗凝血、抗血栓等作用[15]；荊芥中有效成分荊芥揮發(fā)油能夠通過抑制花生四烯酸代謝、氧化自由基及促炎性因子生成等途徑發(fā)揮顯著的抗炎作用，進(jìn)而有效改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等癥狀[16]；紅花具有鎮(zhèn)痛、抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、抗氧化等作用[17]，有助于清除膝關(guān)節(jié)中氧自由基，阻止自由基損傷軟骨細(xì)胞和ECM；延胡索具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，對持續(xù)性疼痛及慢性鈍痛均具有良好的效果，另外延胡索還具有抑制血小板聚集、清除氧自由基、抗炎、抑菌等活性[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后總有效率明顯高于對照組，患者20 m步行痛評分、關(guān)節(jié)觸痛評分、WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分、膝關(guān)節(jié)積液及滑膜厚度均明顯低于對照組，2組治療期間均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。提示中藥除痹止痛方熏蒸聯(lián)合锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療KOA能夠有效緩解患者關(guān)節(jié)癥狀，抑制滑膜增厚，對膝關(guān)節(jié)軟骨具有明顯的保護(hù)作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。