附子湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證的療效及對(duì)血清IL-21、CXCL13水平的影響

孫 建，劉風(fēng)云，朱科達(dá)，陶麗紅，陳雙雙

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院，江蘇 張家港 215600)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以滑膜細(xì)胞炎性增生、血管翳形成為主要病理特點(diǎn)的慢性炎癥性全身免疫疾病，早期出現(xiàn)手、足、腕等對(duì)稱性關(guān)節(jié)脹痛，晚期可引起關(guān)節(jié)畸形和功能障礙?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA尚缺乏有效治法，多采用甲氨蝶呤抗風(fēng)濕，非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素等抗炎止痛，但可導(dǎo)致消化、神經(jīng)、血液等系統(tǒng)的不良反應(yīng)[1]。中醫(yī)藥在辨證論治的原則下治療RA 療效較好，且不良反應(yīng)少，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)措施的總體效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療[2-3]。RA在中醫(yī)學(xué)屬“痹病”“尪痹”等疾病范疇，寒濕痹阻證是其最為常見證型之一。附子湯具有溫經(jīng)助陽、祛寒除濕的功效，是《傷寒論》中治療寒濕痹阻證的方劑。研究顯示，附子湯能夠減輕寒濕痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎患者的膝關(guān)節(jié)疼痛癥狀，改善生活質(zhì)量，療效優(yōu)于單用氨基葡萄糖，并且不良反應(yīng)少[4]。本研究在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采取溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)之附子湯加味治療RA寒濕痹阻證患者，觀察其對(duì)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、中醫(yī)癥狀的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①RA診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②寒濕痹阻證符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[6]中寒濕痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)(主癥為關(guān)節(jié)冷痛，觸之不溫，皮色不紅，疼痛遇寒加重，得熱痛減；次癥為關(guān)節(jié)拘急，屈伸不利，肢冷，或畏寒喜暖，口淡不渴，舌體胖大，舌質(zhì)淡，苔白或膩，脈弦或緊)；③20歲≤年齡≤70歲；④近1個(gè)月內(nèi)未給予中醫(yī)藥等相關(guān)治療。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及多發(fā)性肌炎等患者；②未按規(guī)定方案用藥者；③關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形患者；④精神病患者；⑤既往關(guān)節(jié)手術(shù)者；⑥合并嚴(yán)重心腦血管、肝腎功能不全者。

1.3一般資料 選擇南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院2017年1月—2019年8月收治的RA患者共120例作為研究對(duì)象，參照數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各60例，對(duì)照組中1例患者在治療期間脫落。對(duì)照組59例，男21例，女38例；年齡39～69(56.8±7.0)歲；病程(3.04±0.44)年(11個(gè)月～5年)；疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)(6.09±0.71)分；關(guān)節(jié)功能[5]：Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)44例，Ⅲ級(jí)6例；X射線分期[3]：Ⅰ期11例，Ⅱ期41例，Ⅲ期7例。觀察組60例，男20例，女40例；年齡41～70(57.1±8.2)歲；病程1～5(3.13±0.49)年；VAS評(píng)分(6.12±0.77)分；關(guān)節(jié)功能：Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)42例，Ⅲ級(jí)7例；X射線分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期40例，Ⅲ期8例。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究征得南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(JS2020-28-1)，患者知情并簽署知情同意書。

1.4治療方法 對(duì)照組給予甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)口服，10 mg/次，每周1次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予附子湯加味治療，組方：制附子15 g、白術(shù)12 g、茯苓9 g、黨參8 g、白芍9 g、肉桂10 g、細(xì)辛3 g、川椒12 g、獨(dú)活15 g、秦艽15 g，1劑/d，2次/d。2組療程均為3個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo) ①實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前及治療3個(gè)月后均在清晨采集2組患者前臂靜脈血，檢測(cè)血沉(ESR)、類風(fēng)濕因子(RF)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)、白細(xì)胞介素-21(IL-21)和B細(xì)胞趨化因子CXC配體13(CXCL13)水平，其中ESR采用魏氏法檢測(cè)，RF采取膠乳凝集試驗(yàn)檢測(cè)，CRP應(yīng)用免疫散射比濁法檢測(cè)，CCP、IL-21、CXCL13使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。②寒濕痹阻證癥狀評(píng)分：治療前及治療3個(gè)月后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中RA癥狀分級(jí)量化表標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)2組患者關(guān)節(jié)冷痛、肢冷、關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵、畏寒癥狀按4級(jí)評(píng)分法計(jì)分，分別為無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)。③臨床療效：參考文獻(xiàn)[7]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估2組療效。臨床控制：癥狀體征消失或基本消失，寒濕痹阻證癥狀減分率≥95%；顯效：癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，寒濕痹阻證癥狀減分率≥70%但<95%；有效：癥狀體征有改善，癥狀積分減少≥30%但<70%；無效：癥狀體征無顯著好轉(zhuǎn)，甚或加重，寒濕痹阻證癥狀減分率不足30%。寒濕痹阻證癥狀減分率=(治療總評(píng)分-治療總評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%?？傆行?臨床控制率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.12組ESR、RF、CRP、CCP水平比較 治療3個(gè)月后，2組患者的ESR、RF、CRP、CCP水平均顯著降低(P均<0.05)；且觀察組治療3個(gè)月后的ESR、RF、CRP、CC水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者ESR、RF、CRP、CCP水平比較

2.22組血清IL-21和CXCL13水平比較 治療3個(gè)月后，2組患者血清IL-21和CXCL13水平均明顯降低(P均<0.05)；觀察組治療3個(gè)月后血清IL-21和CXCL13水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者血清IL-21和CXCL13水平比較

2.32組寒濕痹阻證癥狀評(píng)分比較 治療3個(gè)月后，2組患者寒濕痹阻證癥狀(關(guān)節(jié)冷痛、肢冷、關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵、畏寒)評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)；且觀察組治療3個(gè)月后的寒濕痹阻證癥狀評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者寒濕痹阻證癥狀評(píng)分比較分)

2.42組治療3個(gè)月后療效比較 觀察組總有效率為85.0%，高于對(duì)照組的69.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者治療3個(gè)月后療效比較 例(%)

3 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，《素問·痹論》記載：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也?！焙疂癖宰枳C是該病主要證型之一，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，寒、濕之邪伴隨風(fēng)邪侵入機(jī)體，寒邪凝滯主收引，濕邪重濁易阻遏氣機(jī)，三氣雜至，留注肌肉、筋骨、關(guān)節(jié)，邪阻經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行失暢、肢體筋脈拘急失養(yǎng)，而致本病[8]。

《三因極一病證方論·痹敘論》指出：“夫風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹，雖曰合痹，其用各殊。風(fēng)勝為行痹，寒勝為痛痹，濕勝為著痹。三氣襲人經(jīng)絡(luò)，人于經(jīng)脈，皮肉，肌膚，不已則入五臟……在骨則重而不舉，在脈則血凝不流，在筋則屈而不伸，在肉則不仁，在皮則寒，逢寒則急，逢熱則縱?！币虼耍瑢?duì)RA寒濕痹阻證患者治療當(dāng)以溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)為治則[9]。

本研究所用加味附子湯中重用制附子，其味辛、性大熱，能溫經(jīng)助陽、祛寒濕止疼痛；黨參補(bǔ)益元?dú)?，與制附子合用可溫補(bǔ)元陽；茯苓、白術(shù)健脾化濕，助制附子溫散寒濕；白芍和營(yíng)止痛；以肉桂、細(xì)辛、川椒配伍制附子，能夠溫散重癥寒濕；獨(dú)活、秦艽能夠祛風(fēng)除濕，和血通絡(luò)；全方合用，起到溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)的作用。本研究結(jié)果顯示：治療3個(gè)月后觀察組患者的ESR、RF、CRP、CCP水平顯著低于對(duì)照組，說明附子湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可促進(jìn)RA寒濕痹阻證患者病情好轉(zhuǎn)；觀察組患者的寒濕痹阻證癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予附子湯加味可進(jìn)一步改善RA寒濕痹阻證患者的中醫(yī)癥狀；觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組，提示對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者，較單用西藥治療方案療效更佳。

RA是慢性炎癥性自身免疫疾病，滑膜炎癥反應(yīng)以CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)為主，該細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被認(rèn)為是RA的主要發(fā)病機(jī)制之一[10]。Th17細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞的一種，主要分泌IL-17、IL-21等炎性細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)炎性反應(yīng)，引起并加重關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞[11]。趨化因子CXCL13是定向趨化B細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，在RA疾病中，T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞均在局部聚集，引起CXCL13在局部過量表達(dá)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)及局部組織器官損傷[12]。安樂美等[13]的研究顯示，RA患者血清IL-21、CXCL13水平明顯高于健康人群，且IL-21、CXCL13水平與RA疾病活動(dòng)度呈顯著性正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者的血清IL-21和CXCL13水平均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，說明附子湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的部分機(jī)制可能是通過抑制IL-21和CXCL13所產(chǎn)生的。

綜上，附子湯加味聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA寒濕痹阻證可促進(jìn)癥狀體征的改善，提高臨床療效，且可有效降低血清IL-21和CXCL13水平，從而減輕免疫炎性反應(yīng)。但是，下調(diào)血清IL-21和CXCL13水平是附子湯加味產(chǎn)生上述作用的途徑仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。