清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合抗骨髓炎片治療慢性骨髓炎的效果及機(jī)制探討

黃 楠，張 軍，武永剛，李金宸，余 磊，梁宏偉

(武警北京市總隊醫(yī)院，北京 100027)

慢性骨髓炎(chronic osteomyelitis,COM)為細(xì)菌感染所致骨膜、骨質(zhì)和骨髓的炎癥性疾病，具有病因復(fù)雜、病程漫長、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，輕者病情纏綿、長期不愈，影響肢體的外觀和功能，重者并發(fā)骨折、關(guān)節(jié)僵硬、畸形等造成殘疾，甚至并發(fā)癌變危及生命。臨床多采用病灶清創(chuàng)手術(shù)和抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的方式以控制感染，但清創(chuàng)手術(shù)的失敗率和復(fù)發(fā)率較高，同時長期或不規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物易致耐藥菌種增多，給COM的臨床治療增加了難度[1]。中醫(yī)藥具備多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的自身優(yōu)勢，不僅能抑制局部炎癥反應(yīng)，而且能改善機(jī)體整體狀態(tài)，促進(jìn)病骨修復(fù)，因而在骨感染領(lǐng)域所起的作用愈來愈受重視；另據(jù)報道，將中藥活性成分與抗菌藥物合用，在抗感染和多重耐藥菌方面有望發(fā)揮出協(xié)同或相加作用[2]。COM病理進(jìn)程伴隨機(jī)體免疫功能紊亂，其病因和發(fā)病機(jī)制雖未闡明，促炎與抗炎細(xì)胞因子間的失衡狀態(tài)被認(rèn)為在此進(jìn)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用[3]?？刂拼傺准?xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-17等水平可緩解骨組織炎癥反應(yīng)，可望提高骨髓炎治愈率[4]；患者體內(nèi)抗炎細(xì)胞因子的變化一定程度上可反映COM病變進(jìn)展，據(jù)報道，鐮狀細(xì)胞病患者血清IL-10水平降低可能會增大骨髓炎并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。目前關(guān)于藥物對COM患者促炎/抗炎細(xì)胞因子失衡狀態(tài)的影響尚罕見報道。由金銀花、蒲公英等6味中藥組成的中成藥抗骨髓炎片，具有扶正護(hù)陰、清熱解毒、生肌排膿之效，臨床常用于治療骨髓炎、骨膜炎、附骨疽等骨科疾病[6]。本研究即在常規(guī)干預(yù)措施基礎(chǔ)上加用抗骨髓炎片，觀察中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)外兼顧方式治療COM的臨床療效，并探討抗骨髓炎片對患者體內(nèi)促炎/抗炎細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《實(shí)用骨科學(xué)》[7]和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定：①患者有嚴(yán)重軟組織損傷或急性骨髓炎病史，或有骨折內(nèi)固定史，或因骨感染失治、誤治所致。②局部形成竇道，紅腫熱痛及流膿、滲液等癥狀反復(fù)發(fā)作、遷延不愈；竇道口有肉芽組織增生；部分患者肌肉萎縮，以探針檢查，常可觸到粗糙死骨。③X射線片和CT片提示有骨膜增生及皮質(zhì)硬化現(xiàn)象。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②年齡15～70歲；③能堅持治療至少1個療程并能配合隨訪。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期婦女；②合并有嚴(yán)重的心腦血管基礎(chǔ)病或精神病患者；③依從性差，未按規(guī)定用藥或不接受中醫(yī)藥治療者。

1.4一般資料 選取2017年9月—2018年9月在武警北京市總隊醫(yī)院外二科就診的120例COM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和研究組，每組60例。對照組男36例，女24例；年齡40～66(56.2±8.0)歲；創(chuàng)面存在時間10～21(14.40±3.18)個月；病灶部位：股骨13例，脛骨40例，肱骨4例，跟骨3例。研究組男32例，女28例；年齡41～69(58.2±9.4)歲；創(chuàng)面存在時間11～23(13.97±3.61)個月；病灶部位：股骨12例，脛骨41例，肱骨5例，跟骨2例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.5治療方法 對照組給予常規(guī)干預(yù)措施：針對患者具體病程、病情進(jìn)行相應(yīng)的病灶清創(chuàng)術(shù)，用敏感抗菌藥物沖洗骨髓腔及傷口；伴骨缺損、骨不愈合者采用石膏等固定；術(shù)后根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，靜脈注射或口服適宜的抗菌藥物。研究組在對照組治療基礎(chǔ)上加服抗骨髓炎片(萊陽市江波制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z37021479，規(guī)格：每片0.4 g)，每日3次，每次8片。2組患者均連續(xù)治療3個月。

1.6觀察指標(biāo) ①總體治療效果：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：竇道口愈合，局部及全身癥狀消失，X射線片提示骨質(zhì)密度均勻，無死腔、死骨存在；好轉(zhuǎn)：竇道口有愈合趨向，局部及全身癥狀有所改善，X射線片提示骨質(zhì)部分修復(fù)，存在死腔、死骨殘留；無效：局部及全身癥狀未見明顯改變，X射線片提示骨質(zhì)密度不均勻，病灶繼續(xù)發(fā)展。痊愈率+好轉(zhuǎn)率=總有效率。②血常規(guī)和細(xì)胞因子指標(biāo)水平：取患者的靜脈血，通過血細(xì)胞分析儀測定白細(xì)胞計數(shù)(WBC)和血沉(ESR)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中IL-1β、IL-4、IL-6和IL-10水平。③不良反應(yīng)：監(jiān)測患者在治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法 通過SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，計量資料組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 研究組臨床有效率為86.7%，對照組為65.0%，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=2.256，P=0.024)。見表1。

表1 2組慢性骨髓炎患者治療3個月后臨床療效比較

2.22組患者WBC和ESR比較 治療后，2組WBC和ESR均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性骨髓炎患者治療前后WBC和ESR比較

2.32組患者血清細(xì)胞因子水平比較 治療后，2組IL-1β和IL-6水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)；研究組IL-1β和IL-6水平均顯著低于對照組(P均<0.05)，IL-4和IL-10水平均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組慢性骨髓炎患者血清細(xì)胞因子水平比較

2.42組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 對照組出現(xiàn)皮疹2例、輕微頭痛1例，研究組出現(xiàn)皮疹1例、腹瀉1例，均未停止用藥及影響本研究結(jié)果；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

控制感染、促進(jìn)骨修復(fù)是骨感染領(lǐng)域的臨床研究重點(diǎn)，只有控制感染才能為進(jìn)一步骨組織缺損修復(fù)創(chuàng)造條件。COM最常見的感染部位為下肢，最常見的致病菌即金黃色葡萄球菌[9]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用手術(shù)清除病灶并應(yīng)用抗菌藥物方法治療，但長期或不規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物易致耐藥菌的產(chǎn)生，進(jìn)而使感染愈加難以控制[10]。根據(jù)COM的臨床癥狀，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“附骨疽”范疇，中醫(yī)認(rèn)為“附骨疽”多因機(jī)體感受外來傷害之毒邪或患病后余毒未清，邪毒蘊(yùn)結(jié)于筋骨，壅盛之濕熱阻塞經(jīng)絡(luò)，毒聚血凝日久而??；治法當(dāng)清熱解毒、活血生肌、行瘀通絡(luò)、調(diào)補(bǔ)氣血等[11]。有文獻(xiàn)報道，對COM患者手術(shù)徹底清除病灶后服用中藥，內(nèi)治與外治并舉，局部與全身兼治，扶正與祛邪同施，療效顯著[12]。本研究中抗骨髓炎片各成分(金銀花、白頭翁、地丁、半枝蓮、蒲公英、白花蛇舌草)皆為苦寒之品，共奏清熱解毒、散瘀消腫之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明抗骨髓炎片各成分對多種病原微生物特別是金黃色葡萄球菌有明顯的殺滅或抑制作用，多數(shù)成分尚具備免疫增強(qiáng)活性，提示抗骨髓炎片可能通過改善機(jī)體整體狀況、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境等途徑，以促進(jìn)骨修復(fù)[6]。本研究中研究組患者在清創(chuàng)術(shù)基礎(chǔ)上加服抗骨髓炎片，結(jié)果臨床有效率顯著提高，進(jìn)一步驗(yàn)證了抗骨髓炎片的上述作用。

血液學(xué)參數(shù)ESR和WBC與機(jī)體炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，常用于評估感染性疾病的炎癥轉(zhuǎn)歸，研究表明ESR作為生物標(biāo)志物可作為COM診療的重要參考指標(biāo)[13]。本研究中治療前對照組和研究組患者WBC和ESR均較高，提示COM患者的炎癥反應(yīng)較為嚴(yán)重；研究組經(jīng)抗骨髓炎片治療3個月后，WBC和ESR顯著降低，提示抗骨髓炎片可減輕COM患者的炎癥反應(yīng)，從而減輕炎癥反應(yīng)所伴隨的骨組織破壞，有利于骨組織的修復(fù)愈合。

免疫和炎癥相關(guān)因子特別是促炎與抗炎細(xì)胞因子之間的平衡在COM病理進(jìn)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。IL-1β和IL-6作為被普遍認(rèn)可的前炎癥細(xì)胞因子，生理情況下表達(dá)低，當(dāng)組織受損時濃度升高，可刺激其他炎癥因子的釋放，這些因子相互促進(jìn)，導(dǎo)致炎癥級聯(lián)反應(yīng)，影響體內(nèi)骨吸收與骨形成的動態(tài)平衡，從而加重了骨組織的破壞[14]?？寡准?xì)胞因子IL-4、IL-10則可增強(qiáng)免疫功能，抑制過度的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)骨組織修復(fù)，在骨感染進(jìn)程中發(fā)揮維持組織穩(wěn)態(tài)的作用。Jiang等[15-16]研究發(fā)現(xiàn)，COM患者血清中IL-6濃度明顯高于健康人群，且與骨質(zhì)破壞程度呈一定相關(guān)性；IL-1β和IL-6某些基因型與中國漢族人群中創(chuàng)傷性骨髓炎的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可增強(qiáng)由金黃色葡萄球菌所致骨感染動物的細(xì)菌清除能力，原因可能與抗炎細(xì)胞因子IL-10表達(dá)上升相關(guān)[15]。據(jù)報道，COM患者外周血單核細(xì)胞經(jīng)金黃色葡萄球菌腸毒素A體外刺激后，IL-4和IL-10表達(dá)水平明顯升高[17]。本研究探討了抗骨髓炎片對COM的療效機(jī)制，結(jié)果表明在治療前，2組患者血清中促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6處于較高水平，說明這些細(xì)胞因子可能參與了COM骨組織破壞的病理進(jìn)程；治療后，研究組促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6水平相比對照組均顯著降低，抗炎細(xì)胞因子IL-4和IL-10水平相比對照組均顯著升高，這與上述文獻(xiàn)報道的結(jié)論有相似之處。本研究結(jié)果提示，抗骨髓炎片的作用機(jī)制之一可能是糾正了細(xì)胞因子間的失衡狀態(tài)，改善了機(jī)體的免疫功能和整體狀況，進(jìn)而減輕骨組織的破壞程度，有利于骨組織病灶的修復(fù)及COM的預(yù)后。

總之，病灶清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合中成藥抗骨髓炎片用于治療COM患者療效確切，其治療機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制致病菌、控制炎癥反應(yīng)、恢復(fù)促炎與抗炎細(xì)胞因子平衡等環(huán)節(jié)有關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。