血友病性骨關(guān)節(jié)病的外科治療策略

翁習(xí)生 韓暢

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京 100730）

血友病是由遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病，包括甲型和乙型，分別為凝血因子Ⅷ和Ⅸ缺乏所引起[1]。甲型和乙型血友病均為X染色體連鎖隱性遺傳性疾病，女性為攜帶者，男性發(fā)病。血友病的主要臨床表現(xiàn)為出血傾向，其特點(diǎn)是延遲、持續(xù)而緩慢的滲血，也可出現(xiàn)急性大出血，但甚為少見。關(guān)節(jié)、肌肉/軟組織出血為其主要癥狀，常為自發(fā)性出血，無明確外傷史。

早在1674年，Hochstetter第一次描述了與過度出血相關(guān)的關(guān)節(jié)炎。但直到1868 年，Volkmann 才提出血友病性關(guān)節(jié)病的經(jīng)典論述。此后人們認(rèn)識到關(guān)節(jié)內(nèi)的反復(fù)出血是血友病重要表現(xiàn)之一，約有90%的重度血友病患者表現(xiàn)出骨關(guān)節(jié)病的癥狀[2]。最常受累的是膝關(guān)節(jié)，其次是踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)[3]。關(guān)節(jié)積血的短期效應(yīng)或直接表現(xiàn)為疼痛、腫脹、皮膚溫度升高和肌肉痙攣，而反復(fù)關(guān)節(jié)內(nèi)出血會引起關(guān)節(jié)破壞并最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。骨骼生長發(fā)育期的患者因關(guān)節(jié)長期出血可使骨骺早期閉合，骨骺、干骺端增寬變方、骨干髓腔狹小。此外，患者由于疼痛常常不敢活動，受累關(guān)節(jié)常處于某種固定位置，多為屈曲位，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮畸形。除關(guān)節(jié)內(nèi)出血，關(guān)節(jié)外也常常發(fā)生出血，包括肌肉、皮膚黏膜及泌尿系統(tǒng)出血等。肌肉內(nèi)反復(fù)出血可形成進(jìn)行性增大的瘤樣腫物，稱為血友病性假瘤，常見部位是大腿、骨盆和骼腰肌，表現(xiàn)為無痛性、進(jìn)行性增大的腫塊，腫塊處皮膚變薄、呈紫褐色，嚴(yán)重時(shí)可壓迫神經(jīng)、血管和破壞骨組織引起病理性骨折，進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)畸形和功能障礙等[4]。

1 血友病性骨關(guān)節(jié)病的病理生理及影像學(xué)表現(xiàn)

血友病性骨關(guān)節(jié)病是具有兩個主要特征：慢性滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞[5]。在血液滲至關(guān)節(jié)的數(shù)小時(shí)內(nèi)，滑膜組織產(chǎn)生急性反應(yīng)，表現(xiàn)為多形核細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。關(guān)節(jié)腔內(nèi)的血液逐漸被滑膜內(nèi)襯細(xì)胞和侵入的巨噬細(xì)胞清除，但在反復(fù)發(fā)作出血量超過巨噬細(xì)胞的清除能力后，滑膜組織內(nèi)含鐵血黃素沉積，從而導(dǎo)致滑膜細(xì)胞增生及滑膜下層的血管細(xì)胞增生，逐漸發(fā)展為慢性滑膜炎。浸潤至滑膜的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的酶和細(xì)胞因子也可介導(dǎo)關(guān)節(jié)軟骨破壞，同時(shí)關(guān)節(jié)囊機(jī)械性擴(kuò)張和關(guān)節(jié)間隙壓力增加會引起軟骨細(xì)胞凋亡和蛋白多糖合成受抑制，關(guān)節(jié)軟骨因此無法恢復(fù)軟骨基質(zhì)[6]。結(jié)合這兩種病理生理表現(xiàn)，血友病性骨關(guān)節(jié)病同時(shí)具有炎性和退行性骨關(guān)節(jié)病的特征，類似于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，但二者又有不同之處，血友病性關(guān)節(jié)病的炎癥狀態(tài)呈局限性而非系統(tǒng)性，關(guān)節(jié)腔內(nèi)反復(fù)出血逐漸引起滑膜增生、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨囊變和不規(guī)則骨缺損，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。

血友病為遺傳性疾病，患兒自幼時(shí)便可出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)出血，且關(guān)節(jié)腔內(nèi)的反復(fù)出血伴隨其整個生長發(fā)育階段。因此，關(guān)節(jié)的特征性改變除了疾病本身導(dǎo)致的關(guān)節(jié)破壞以外，部分與疾病導(dǎo)致的關(guān)節(jié)生長發(fā)育的繼發(fā)性改變相關(guān)?；颊呦リP(guān)節(jié)常有以下特點(diǎn)[7,8]：骨骼生長發(fā)育期，膝關(guān)節(jié)滑膜出血使骨骺提前出現(xiàn)、早期閉合,與正常膝關(guān)節(jié)相比，其骨骺、干骺端增寬變方；關(guān)節(jié)軟骨營養(yǎng)障礙，引起中央部軟骨破壞，致使股骨髁窩增寬加深，在X 線片上表現(xiàn)為巨大的髁間窩；由于髕骨生長提前停止，髕骨縱徑變短，橫徑相對變長使髕骨表現(xiàn)為方形，同時(shí)可以出現(xiàn)髕骨后緣不規(guī)則硬化和破壞（圖1）；在下肢負(fù)重的情況下，下肢力線明顯改變，以屈曲外翻畸形多見。典型的血友病髖關(guān)節(jié)病變早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙破壞伴不均勻狹窄，股骨頭內(nèi)及髖臼內(nèi)斑點(diǎn)樣鈣化或空泡樣囊性變，但股骨頭輪廓尚完整。隨著病變進(jìn)一步發(fā)展，股骨頭形態(tài)發(fā)生改變，部分患者股骨頭塌陷，髖臼骨量減少,表現(xiàn)為包容性骨殼，髖臼緣骨質(zhì)增生硬化。血友病踝關(guān)節(jié)病變最多見的表現(xiàn)是踝關(guān)節(jié)腫大、跖屈畸形，除了關(guān)節(jié)出血導(dǎo)致的局部骨質(zhì)破壞外，跟腱攣縮、腓腸肌膜攣縮等也是原因之一。

圖1 患者，男，33歲。右膝關(guān)節(jié)正側(cè)位X線片，可見右膝干骺端增寬變形、軟骨下骨破壞、關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，股骨髁間窩明顯增寬，髕骨前后徑變短、上下徑延長

2 血友病性骨關(guān)節(jié)病的外科治療

2.1 外科治療的適應(yīng)證

對于軟組織攣縮引起的輕中度關(guān)節(jié)畸形,需行石膏或矯形支具等進(jìn)行治療。當(dāng)軟組織攣縮引起的關(guān)節(jié)畸形加重，且石膏或矯形支具效果較差時(shí),可考慮手術(shù)松解或行Ilizarov牽張器牽張治療。這些方法創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、使用凝血因子劑量小，可減少輸注凝血因子所引起的相關(guān)并發(fā)癥。當(dāng)患者出現(xiàn)骨結(jié)構(gòu)異常引起下肢內(nèi)外翻畸形時(shí)，還可行內(nèi)翻或外翻截骨術(shù)，從而推遲關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間。對終末期血友病性關(guān)節(jié)病變，關(guān)節(jié)置換術(shù)能有效緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、重建肢體力線，并可以降低再出血的發(fā)生率，但同時(shí)存在諸多挑戰(zhàn)，包括骨結(jié)構(gòu)異常、軟組織攣縮和骨質(zhì)疏松等。

2.2 關(guān)節(jié)攣縮畸形的治療

踝關(guān)節(jié)是血友病患者最常受累的關(guān)節(jié)之一[3]。患者往往因?yàn)樘弁炊３瞩钻P(guān)節(jié)長期處于跖屈位，導(dǎo)致踝關(guān)節(jié)背伸功能受限，或因腓腸肌肌內(nèi)出血導(dǎo)致腓腸肌腱膜攣縮，繼而引起不同程度的跟腱攣縮，出現(xiàn)固定的馬蹄足畸形，足跟無法著地，嚴(yán)重影響行走功能?？梢愿鶕?jù)踝關(guān)節(jié)病變的輕重程度采取保守治療或者手術(shù)干預(yù)。跟腱延長術(shù)可以作為一種單獨(dú)的手術(shù)治療方式，或者與其他手術(shù)方式配合使用，可改善踝關(guān)節(jié)功能[9]。跟腱延長術(shù)的手術(shù)指征是血友病性踝關(guān)節(jié)病變出現(xiàn)固定的踝關(guān)節(jié)跖屈、馬蹄足畸形，跟腱攣縮僵硬導(dǎo)致足跟無法落地，但踝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)基本正常。經(jīng)石膏支具等保守治療3個月無效，嚴(yán)重影響患者行走功能[10]。這些患者若不行跟腱延長術(shù)則遠(yuǎn)期會有發(fā)生足跟外翻的傾向，可根據(jù)具體情況選擇改良White術(shù)、Z形跟腱延長術(shù)、經(jīng)皮微創(chuàng)延長術(shù)等[11]。足的功能與整個下肢密切相關(guān)，如果對其適應(yīng)證的選擇和延長長度的掌握不清，就可能造成嚴(yán)重后果，如術(shù)后疼痛跛行、提踵無力、行走功能差等。此外，Heim[12]，Kiely[13]及李其一[14]等分別報(bào)道應(yīng)用Ilizarov 牽張器治療血友病所致的膝關(guān)節(jié)屈曲畸形。Ilizarov 牽張器技術(shù)最早被用于肢體短縮畸形的矯正治療。與關(guān)節(jié)切開軟組織松解術(shù)相比，其操作簡單，出血風(fēng)險(xiǎn)小，可大大減少凝血因子用量，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；長時(shí)間逐漸撐開，以及撐開過程中對神經(jīng)血管情況的密切觀察，可以減少對關(guān)節(jié)面的破壞以及神經(jīng)血管受損等并發(fā)癥。需要注意的是，在膝關(guān)節(jié)逐漸伸直過程中，一定要保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨不受擠壓。

2.3 截骨術(shù)

關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)能夠糾正關(guān)節(jié)的解剖力線，保留關(guān)節(jié)本身，在年齡相對較輕、關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)間隙相對正常的血友病性關(guān)節(jié)病合并關(guān)節(jié)畸形患者中，避免或延長了接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的時(shí)間，也是一種可選擇的治療方法[3]。膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)是減輕疼痛、矯正軸向偏移（膝內(nèi)外翻畸形）及嚴(yán)重屈曲攣縮畸形的一種治療方法。對膝內(nèi)外翻畸形，主要包括脛骨平臺高位截骨術(shù)（high tibial osteotomy，HTO）和股骨髁上截骨術(shù)（supracondylar osteotomy，SOT）兩種方式。HTO 適用于膝內(nèi)翻，SOT 適用于膝外翻[3]。這兩種截骨術(shù)應(yīng)用于血友病膝關(guān)節(jié)病的報(bào)道較少。對屈曲攣縮角度大于30°的膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重屈曲攣縮畸形患者,可以采用股骨髁上V形伸直截骨術(shù)或股骨髁上梯形伸直截骨術(shù)[15]。雖然采用截骨術(shù)治療血友病性膝關(guān)節(jié)病變的效果比非血友病的效果差，但是截骨術(shù)仍是處理血友病性關(guān)節(jié)病的一種選擇，特別是在年輕患者中。Wallny 等[16]對52 例血友病性關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)進(jìn)行了平均長達(dá)11.6年（1～24年）的隨訪，提出膝關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)后再行全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)對技術(shù)的要求更高，但術(shù)后效果是不受影響的。

2.4 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)

2.4.1 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）

對于血友病關(guān)節(jié)病變的患者，若保守治療無效將發(fā)展至關(guān)節(jié)畸形期，出現(xiàn)終末關(guān)節(jié)軟骨破壞、骨質(zhì)受損，以至關(guān)節(jié)僵硬、強(qiáng)直及畸形，同時(shí)因關(guān)節(jié)破壞導(dǎo)致無法忍受的劇痛（圖2）。馮賓等[17,18]對37 例（52膝）血友病膝關(guān)節(jié)病變患者進(jìn)行平均70個月（15～144個月）的隨訪，患者術(shù)后美國特種外科醫(yī)院（Hospital for Special Surgery，HSS）膝關(guān)節(jié)評分、關(guān)節(jié)活動度、屈曲畸形、手術(shù)關(guān)節(jié)再出血率均較術(shù)前明顯改善。證明對于晚期血友病膝關(guān)節(jié)病變的患者，在凝血因子替代治療下，TKA是最為有效的治療手段。Arnold和Hilgartner 根據(jù)X線檢查提示的血友病膝關(guān)節(jié)病變的嚴(yán)重程度將其分為五級，其中Ⅳ級或Ⅴ級是行全膝關(guān)節(jié)置換的指征。而單純的關(guān)節(jié)屈伸障礙或屈曲攣縮不是絕對的手術(shù)適應(yīng)證，應(yīng)結(jié)合骨軟骨損毀情況加以選擇。雖然對于膝關(guān)節(jié)退行性疾病，年輕患者被認(rèn)為是相對禁忌證，但對于血友病患者，年齡不是決定是否手術(shù)的主要因素，由于血友病患者發(fā)病時(shí)多年輕，同時(shí)多為多關(guān)節(jié)受累，關(guān)節(jié)置換可以起到緩解疼痛、恢復(fù)功能、改善生活質(zhì)量的目的，即使年輕年輕也可以考慮手術(shù)治療[18]。Ragni 等[19]報(bào)道人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陽性的血友病患者行全膝關(guān)節(jié)置換的術(shù)后感染率達(dá)到30%。因此對于HIV陽性患者，要求CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200/mm3才適宜手術(shù)治療。由于血友病患者病程多較長，就診時(shí)膝關(guān)節(jié)運(yùn)動常嚴(yán)重受限，肌肉萎縮明顯，對于膝關(guān)節(jié)周圍伸膝裝置萎縮明顯的患者，全膝關(guān)節(jié)置換也是相對禁忌證。

圖2 患者，男，52歲。A-C.雙膝負(fù)重正位X線顯示雙側(cè)膝關(guān)節(jié)內(nèi)外側(cè)間隙均明顯狹窄，軟骨下骨可見囊性變，關(guān)節(jié)周緣骨質(zhì)增生，左膝因出血導(dǎo)致股骨內(nèi)外髁破壞缺損、股骨與脛骨平臺破壞凹陷、雙膝髕股關(guān)節(jié)間隙狹窄；D、E.一期雙側(cè)TKA后雙膝關(guān)節(jié)正側(cè)位

血友病性膝關(guān)節(jié)病變的關(guān)節(jié)置換方法有一定特殊性，術(shù)前必須明確晚期血友病性膝關(guān)節(jié)病變的特點(diǎn)[17]：關(guān)節(jié)附近肌肉萎縮、關(guān)節(jié)滑膜纖維化、嚴(yán)重屈曲攣縮、關(guān)節(jié)力線紊亂、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)活動度小等。術(shù)前計(jì)劃時(shí)應(yīng)考慮X 線片的放大率可能會影響術(shù)前模板測量的準(zhǔn)確性。血友病患者多合并嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松、骨缺損，術(shù)前計(jì)劃時(shí)應(yīng)了解骨缺損的位置及范圍，考慮術(shù)中骨缺損的處理。術(shù)前仔細(xì)判斷畸形情況、關(guān)節(jié)穩(wěn)定性、內(nèi)外側(cè)韌帶結(jié)構(gòu)的平衡對選用假體類型非常重要。一般選用后穩(wěn)定型假體，由于股骨髁增粗變方、髁間窩增寬、前后徑變短，因此以股骨髁矢狀面測量為準(zhǔn)。由于血友病膝關(guān)節(jié)炎患者較年輕，目前的假體壽命很難實(shí)現(xiàn)一次置換使用終身，同時(shí)因患者感染率相對較高、骨質(zhì)條件差，血友病患者膝關(guān)節(jié)置換的原則是盡量選擇初次置換假體。對于術(shù)前側(cè)方不穩(wěn)的患者或當(dāng)患者伴屈曲攣縮、膝內(nèi)外翻畸形時(shí)，韌帶結(jié)構(gòu)不能提供假體穩(wěn)定。術(shù)中安裝試模后，行側(cè)方應(yīng)力試驗(yàn)檢查，若膝關(guān)節(jié)有明顯的不穩(wěn)定，關(guān)節(jié)間隙張開大于12 mm，可考慮選用穩(wěn)定加強(qiáng)型襯墊或選用限制性假體。由于血友病患者年幼發(fā)病，部分患者髓腔較細(xì)，如選擇限制性假體,則需特別注意股骨和脛骨髓腔大小。

膝關(guān)節(jié)伸直功能對于血友病患者術(shù)后功能恢復(fù)尤為重要。Goldberg 等[20]報(bào)道對13 例TKA 術(shù)后感染的血友病患者行關(guān)節(jié)融合術(shù)，雖然犧牲了膝關(guān)節(jié)活動度，但患者均獲得了良好的活動功能，可見伸直功能是膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)中需要首先考慮的問題。血友病患者由于長期關(guān)節(jié)病變，關(guān)節(jié)內(nèi)有較多的攣縮纖維組織。為了糾正屈曲攣縮，首先可以通過軟組織松解及平衡進(jìn)行治療。輕度的屈曲攣縮畸形可通過對股骨后及脛骨后緣的后方關(guān)節(jié)囊松解糾正，而重度的屈曲攣縮必須進(jìn)行徹底的后方軟組織松解，充分切除關(guān)節(jié)內(nèi)攣縮纖維組織，松解后方關(guān)節(jié)囊附著點(diǎn),改善伸直功能。

骨缺損術(shù)中常見的處理方法有骨水泥充填、自體骨植骨、異體骨植骨或使用楔形墊或填充墊[21]。截骨后，首先應(yīng)刮除囊變內(nèi)的組織，判斷骨缺損的范圍及程度（圖3）。增加截骨量的方法在骨缺損深度以常規(guī)基本截骨厚度再增加2 mm 能夠消除時(shí)是可行的。單純選擇小的假體以避開骨缺損，可能造成假體接觸面積及應(yīng)力分布和傳導(dǎo)不平衡，增加假體失敗風(fēng)險(xiǎn)。缺損面積一旦超過整個脛骨平臺截面積的10%，假體就很難回避缺損部位。對于包容性骨缺損，缺損深度＜5 mm 的，可考慮骨水泥填充，對于缺損更多的,可考慮自體骨或異體骨打壓植骨。對于非包容性骨缺損，缺損范圍較大，可考慮結(jié)構(gòu)植骨或金屬墊塊的方法[22]。

圖3 血友病患者TKA術(shù)中見滑膜增生、股骨截骨面可見股骨廣泛囊性變

此外，血友病患者行TKA 應(yīng)注意以下要點(diǎn)[23]：術(shù)后下肢力線的恢復(fù)與下肢功能及假體的壽命密切相關(guān)，術(shù)中行股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端截骨后應(yīng)測試下肢力線，避免膝內(nèi)翻、外翻畸形。血友病患者骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，在暴露過程中，避免出現(xiàn)骨折，必要時(shí)可延長切口，增加暴露。對于膝外翻畸形嚴(yán)重、髕骨脫位患者，可適當(dāng)增加脛骨側(cè)截骨，降低關(guān)節(jié)線高度，避免術(shù)后腓總神經(jīng)損傷，但截骨高度不能低于腓骨頭。對于髕骨脫位患者，不能過多游離膝外側(cè)的皮下組織，同時(shí)行外側(cè)支持帶松解時(shí)減少廣泛切開，防止術(shù)后皮膚壞死。術(shù)中提倡滑膜全切和清除所有骨碎屑和殘存骨水泥，以減少術(shù)后出血和疼痛發(fā)生率，術(shù)中盡量結(jié)扎出血血管，慎用電凝止血以防電凝塊脫落而致術(shù)后出血。

2.4.2 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（total hip arthroplasty，THA）

與膝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)相比，髖關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)病較少見，血友病患者THA 手術(shù)步驟與非血友病患者相同。術(shù)中常見的困難主要包括：出血，髖關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮、纖維化或血友病性假瘤形成造成手術(shù)顯露困難，由于早期出血導(dǎo)致髖臼及股骨發(fā)育異常（包括髖臼寬而淺、股骨髓腔狹窄等），反復(fù)出血造成骨質(zhì)破壞嚴(yán)重，假體難于獲得初始穩(wěn)定（圖4）。因此術(shù)前需仔細(xì)研究影像學(xué)資料，必要時(shí)拍攝髖關(guān)節(jié)三維CT，對髖關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞和殘存的骨量做出客觀的估計(jì)。血友病性關(guān)節(jié)病反復(fù)出血可能對假體周圍的骨質(zhì)造成破壞，因此生物型假體可能比骨水泥型假體更適合。通過直接壓配獲得初期假體穩(wěn)定,再通過遠(yuǎn)期假體表面骨長入獲得假體長期穩(wěn)定。充分做好血友病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查及圍手術(shù)期替代治療。術(shù)中顯露過程要仔細(xì)慎重，完整切除血友病性假瘤避免其對術(shù)后骨質(zhì)和假體造成進(jìn)一步損害。

圖4 血友病THA術(shù)中見髖臼緣呈薄殼狀，髖臼底深陷、松質(zhì)骨稀疏（A），股骨頭表面硬化、變形（B）

Kelley等[24]報(bào)告了27例（34髖）血友病患者，平均隨訪8 年，手術(shù)失敗率為22%，并發(fā)癥包括出血、貧血、血源性傳染病、深靜脈血栓、髖關(guān)節(jié)脫位、感染、假體無菌性松動和凝血因子抑制物的產(chǎn)生等。Yoo[25]等的研究也表明與髖骨關(guān)節(jié)炎患者相比，血友病性髖關(guān)節(jié)病變患者THA 術(shù)后假體生存率較差，圍手術(shù)期發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，對于髖關(guān)節(jié)血友病性關(guān)節(jié)病變的患者，骨科醫(yī)師在選擇進(jìn)行人工全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)之前，必須充分評估上述手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，與血液內(nèi)科、麻醉科等相關(guān)科室做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備，才有可能獲得較為滿意的手術(shù)結(jié)果和遠(yuǎn)期療效。

血友病患者常合并多個關(guān)節(jié)病變，在患者身體條件及經(jīng)濟(jì)情況允許的情況下，主張多關(guān)節(jié)多部位一期手術(shù)[26]，這不僅減少凝血因子的應(yīng)用，降低醫(yī)療費(fèi)用，還可以減少抑制物形成風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)同期行髖及膝手術(shù)時(shí)最好選擇肢體的兩側(cè)，否則會因一側(cè)肢體無力，影響功能鍛煉及恢復(fù)。

3 外科治療的并發(fā)癥

血友病患者關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期并發(fā)癥可分為手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和凝血因子相關(guān)并發(fā)癥兩大類[27]，前者包括感染、假體松動、假體周圍骨折、神經(jīng)損傷、出血/血腫形成、傷口愈合不良等，后者包括靜脈炎、深靜脈血栓及凝血因子抑制物形成等。與非血友病患者相比，血友病患者圍手術(shù)期存在更多挑戰(zhàn)[28]，包括出血較多、合并病毒感染、假體與骨面固定較困難、關(guān)節(jié)周圍骨結(jié)構(gòu)發(fā)育異常、軟組織攣縮更嚴(yán)重、骨質(zhì)條件更差等。盡管目前缺乏足夠規(guī)模的研究證實(shí)血友病患者圍手術(shù)期更易發(fā)生并發(fā)癥，但關(guān)節(jié)外科醫(yī)師仍應(yīng)給予足夠的重視。

3.1 出血與血腫

出血是血友病關(guān)節(jié)置換術(shù)后的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，關(guān)節(jié)置換術(shù)后，尤其是TKA 術(shù)后容易發(fā)生關(guān)節(jié)內(nèi)血腫，導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹和疼痛等。Solimeno 等[29]報(bào)道，血友病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后出血發(fā)生率為15%～40%，其中第1周出血風(fēng)險(xiǎn)更高。Sikkema等[28]對27例血友病關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行長期隨訪，52%患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)積血，且全部為TKA 患者。關(guān)節(jié)內(nèi)血腫形成主要原因?yàn)槟蜃犹娲蛔?，合并凝血因子抑制物、手術(shù)創(chuàng)傷較大、關(guān)節(jié)內(nèi)殘留的滑膜均可增加關(guān)節(jié)內(nèi)出血。雖然THA 患者失血量較TKA 患者多，但與TKA相比，THA術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)血腫較少見，這可能與髖關(guān)節(jié)肌肉及軟組織較豐富、關(guān)節(jié)腔較大，不容易出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛有關(guān)，而關(guān)節(jié)內(nèi)血腫的診斷主要依據(jù)關(guān)節(jié)腫脹疼痛等臨床表現(xiàn)，因此當(dāng)患者未出現(xiàn)上述癥狀時(shí)則不做關(guān)節(jié)內(nèi)血腫診斷。大量敷料加壓包扎、術(shù)中電凝止血均有助于減少術(shù)后早期關(guān)節(jié)內(nèi)血腫的發(fā)生。此外，由于單次靜脈注射（bolus injection，BI）時(shí)血漿凝血因子濃度存在波峰和波谷，當(dāng)凝血因子濃度小于50 U/dl 時(shí)容易發(fā)生出血，因此有學(xué)者嘗試采用連續(xù)靜脈輸入（continuous injection，CI）的方法以減少術(shù)后關(guān)節(jié)內(nèi)血腫的發(fā)生。相對而言，CI 可使凝血因子濃度相對穩(wěn)定，可以避免波峰和波谷的出現(xiàn)，因此更安全、止血效果更好。對于預(yù)防關(guān)節(jié)內(nèi)血腫，加壓包扎非常重要，對血友病患者手術(shù)后常規(guī)加壓包扎至術(shù)后2周可使傷口血腫明顯減少[27]。

3.2 凝血因子抑制物形成

血友病患者使用凝血因子濃縮物替代治療后的主要并發(fā)癥之一是產(chǎn)生凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物，其實(shí)質(zhì)為異體抗體[30]。使用超純度血漿源性或重組凝血因子制劑的重型血友病患者產(chǎn)生抑制物的概率明顯高于使用中等純度制劑者，重型血友病A患者的發(fā)生率10%～30%，重型血友病B 患者的發(fā)生率為2%～5%[31]。抑制物不會自然產(chǎn)生，至少是在輸注1次凝血因子后出現(xiàn)，中位時(shí)間是初次輸注后9～12 d。約一半的凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物為低滴度和暫時(shí)性，遵循Ⅰ型藥代動力學(xué)特征，即能特異性及全量中和血漿凝血因子Ⅷ或Ⅸ。

產(chǎn)生抑制物的危險(xiǎn)因素有：①血友病的嚴(yán)重程度：重型患者較輕中度患者更容易發(fā)生；②患者年齡：年輕患者易產(chǎn)生，絕大多數(shù)抑制物在20歲之前出現(xiàn)；③種族：黑人和西班牙人比高加索人更容易產(chǎn)生凝血因子Ⅷ抑制物，斯堪的納維亞人較其他種族更易產(chǎn)生凝血因子Ⅸ抑制物。我國缺乏抑制物發(fā)生率的可靠數(shù)據(jù)。④血友病基因缺陷的類型和范圍：FⅧ內(nèi)含子22 倒位更易產(chǎn)生凝血因子Ⅷ抑制物，凝血因子Ⅸ基因大片段缺失更易產(chǎn)生凝血因子Ⅸ抑制物。

當(dāng)輸注凝血因子后血漿因子水平明顯達(dá)不到預(yù)期值時(shí)，或以往有效的劑量不再有效時(shí)，應(yīng)懷疑產(chǎn)生了凝血因子抑制物。一經(jīng)懷疑，應(yīng)及早進(jìn)行抑制物定量檢測。抑制物陽性的血友病患者外科手術(shù)時(shí)要尤其謹(jǐn)慎。臨床經(jīng)驗(yàn)表明[31]，抑制物濃度較低（小于5 BU/ml）時(shí)，可采用大劑量凝血因子Ⅷ。但反復(fù)輸入會增加其副作用，抑制物濃度會很快繼續(xù)升高，而且還存在免疫記憶反應(yīng)的可能，所以FⅧ替代治療一般只能用4～10 d，而這對骨科手術(shù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因此很多學(xué)者傾向于采用旁路替代的方法。且抑制物濃度大于10 BU/ml 時(shí)，凝血因子Ⅷ制劑無效，此時(shí)只能進(jìn)行旁路替代治療。旁路替代常用的有兩種藥物，即凝血酶原復(fù)合物稀釋制劑（prothrombin complex concentrates，PCCs）和活化的基因重組凝血因子Ⅶ（recombinant activated factor Ⅶ，rFⅦa）[32]。手術(shù)過程中常用的PCCs 方案：起始劑量100 U/kg，靜脈輸注，繼而50 U/kg，每8～12 小時(shí)1 次?？沙霈F(xiàn)輕度的副作用，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、頭暈等。大劑量（單次超過100 U/kg或每日輸入200 U/kg）或反復(fù)輸入PCCs還會出現(xiàn)血栓、心肌梗死和彌散性血管內(nèi)凝血（dissemi?nated intravascular coagulation，DIC）等并發(fā)癥。rFⅦa已經(jīng)應(yīng)用于凝血因子Ⅷ或Ⅸ抑制物陽性患者的手術(shù)替代治療，止血效果顯著。常用的給藥方案：起始劑量90 μg/kg，靜脈注射，繼而每2～3 小時(shí)1 次，直至48小時(shí)，然后減少劑量，共給藥5天[32,33]。

3.3 深靜脈血栓

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見并發(fā)癥之一，致死性肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是DVT 最嚴(yán)重的后果，也是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后最主要的致死原因。關(guān)節(jié)置換術(shù)為血栓的高危因素，而且輸入凝血因子也是血栓形成的危險(xiǎn)因素，因此血友病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后存在DVT 的可能[34]。目前沒有血友病關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝的指南，但可參考美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians，ACCP）和美國矯形外科醫(yī)師學(xué)會（American Academy of Ortho?paedic Surgeons，AAOS）中具有出血傾向患者的血栓預(yù)防指南。ACCP 2008年指南建議，對于有出血傾向的患者，TKA 或THA 術(shù)后僅采用機(jī)械方法預(yù)防血栓形成，包括足底泵或間歇加壓裝置。而AAOS建議具有肺栓塞和大出血風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)使用阿司匹林或華法林。ACCP 和AAOS 的建議存在不一致，而這種不一致使臨床治療更易發(fā)生混淆和不統(tǒng)一。Zhai 等[27]提出血友病關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)避免凝血因子濃度過高，指導(dǎo)患者早期活動并充分補(bǔ)液避免高凝狀態(tài)，一般不給予物理或藥物預(yù)防措施。對于使用rFⅦa 或PCCs的患者，根據(jù)患者個體情況，避免長時(shí)間或過量使用。

3.4 血栓性靜脈炎

血栓性靜脈炎是由靜脈受反復(fù)刺激而發(fā)生的化學(xué)性炎癥反應(yīng)，常伴有血栓形成。常見病因包括肢體活動減少、血管內(nèi)留置導(dǎo)管、高濃度或高滲透壓藥物等導(dǎo)致的血流緩慢；反復(fù)靜脈穿刺、長期置管、上肢活動使導(dǎo)管刺激血管等造成的靜脈內(nèi)膜損傷；手術(shù)外傷、輸血等導(dǎo)致的高凝狀態(tài)。

臨床表現(xiàn)為有反復(fù)靜脈穿刺、靜脈內(nèi)注射藥物等病史。病變靜脈區(qū)呈紅腫條索狀，明顯疼痛和壓痛，局部皮溫升高。急性炎癥消散后，索條狀物硬度增加，局部色素沉著，整個肢體腫脹少見，一般無全身癥狀，大腿和上肢者少見。本病的條索狀紅色結(jié)節(jié)消退快，大多僅持續(xù)7～18 d，最終消失，留下局部棕色色素沉著。超聲提示局部靜脈曲張,管徑增寬明顯，管壁不均勻增厚，管壁回聲增強(qiáng)，腔內(nèi)可見低、等回聲團(tuán)，探頭加壓管腔不變形，病變區(qū)域內(nèi)無明顯血流信號，皮下組織水腫。預(yù)防和治療措施包括：①減少患者精神負(fù)擔(dān)，防止由于過度緊張而使血管痙攣；②避免多次穿刺；③穿刺后置管側(cè)肢體避免劇烈活動或提重物等；④少量低分子肝素或輸注凝血因子的同時(shí)，通過三通管輸入生理鹽水。

4 血友病性骨關(guān)節(jié)病的非手術(shù)治療

在選擇治療方法時(shí)要綜合考慮各方面的因素，包括患者關(guān)節(jié)炎所處的階段、關(guān)節(jié)受累的程度、疼痛腫脹情況、關(guān)節(jié)的屈伸活動度、凝血因子替代治療的需求量及鎮(zhèn)痛藥物用量等。應(yīng)在發(fā)病初期即給予積極的非手術(shù)治療，把血友病對骨關(guān)節(jié)的損害降到最低程度。對于早期急性關(guān)節(jié)內(nèi)出血的患者，常規(guī)治療方法是補(bǔ)充缺乏的凝血因子和常規(guī)的急救措施（如冰敷患處、關(guān)節(jié)制動于功能位、局部加壓包扎、抬高患肢等），能夠減少關(guān)節(jié)內(nèi)出血，延緩甚至終止血友病性關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。但是，對于出血量大或者治療不及時(shí)的患者則難以達(dá)到理想效果。另外，在非出血期，積極適當(dāng)?shù)奈锢碇委熍c康復(fù)訓(xùn)練對改善血友病患者的關(guān)節(jié)功能，保持身體平衡以及預(yù)防再次出血有著極其重要的作用。有些家長出于對患病孩子的疼愛，在關(guān)節(jié)出血后不忍心進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，孩子的關(guān)節(jié)蜷縮在不正確的位置，結(jié)果導(dǎo)致后期關(guān)節(jié)無法伸直，造成不可逆轉(zhuǎn)的殘疾。14 歲之前是青少年骨骼和關(guān)節(jié)發(fā)育的最佳年齡，每次出血后都必須進(jìn)行規(guī)范治療和康復(fù)訓(xùn)練。

4.1 日常替代治療

和其他的凝血功能缺陷不同，絕大多數(shù)血友病患者在年幼時(shí)即已經(jīng)明確診斷，術(shù)前止血功能篩查只需明確是否有病毒感染和針對所缺乏的凝血因子的抑制物即可。常規(guī)的止血功能檢查包括凝血四項(xiàng)、血小板計(jì)數(shù)和凝血因子及其抑制物濃度。值得注意的是輕型血友病患者活化的部分凝血活酶時(shí)間可以正常或輕度延長，必要時(shí)可篩查凝血因子Ⅷ/Ⅸ，以保證手術(shù)的安全。

臨床上簡便的凝血因子Ⅷ輸注劑量的計(jì)算方法源于以下假設(shè)，即輸注1 U/kg凝血因子Ⅷ能夠使血漿凝血因子Ⅷ活性升高0.02 U/ml（2%）[35,36]。凝血因子Ⅸ因其分布體積大，1 U/kg凝血因子Ⅸ濃縮物僅能夠提升血漿凝血因子Ⅸ活性約0.01 U/ml（1%）。值得注意的是，大多數(shù)使用凝血因子Ⅸ的患者，注射后15、30分鐘的回收率僅為期望值的80%，因此，在計(jì)算輸注劑量時(shí)，建議計(jì)算出來的劑量乘以校正系數(shù)1.2。但并非所有血友病B 患者都表現(xiàn)出這種回收率的變異，可在首劑使用此制劑時(shí)測定回收率,用以指導(dǎo)后續(xù)給藥。傳統(tǒng)的給藥方式為靜脈注射。凝血因子Ⅷ的血漿半衰期為8～12 h，凝血因子Ⅸ的血漿半衰期約為18 h。在急性出血或手術(shù)的前幾天，若輸注凝血因子Ⅷ濃縮物，通常在給予首劑后，每8～12 小時(shí)輸注1次。若需輸注凝血因子Ⅸ，一般在給予首劑后，每12～24 小時(shí)輸注1 次，以使凝血因子的血漿濃度維持在預(yù)期目標(biāo)水平上下。

不同的手術(shù)方式圍手術(shù)期凝血因子替代方案存在一定的差異[36]。THA 術(shù)中軟組織剝離及截骨面較廣，因此要求術(shù)中及術(shù)后早期凝血因子水平較高，術(shù)中凝血因子水平要求達(dá)到100%,術(shù)后1～3 d目標(biāo)水平為60%～80%,術(shù)后4～6 d 為40%～50%，術(shù)后7～14 d 約30%。對于TKA，由于患者術(shù)中使用止血帶，小血管出血不明顯，術(shù)后需要長期功能鍛煉，因此需要凝血因子長期維持在較高水平。一般來說,術(shù)中凝血因子水平要求達(dá)到100%，術(shù)后1～3 d 目標(biāo)水平為80%左右，術(shù)后4～6 d為60%左右，術(shù)后7～14 d為40%～50%，術(shù)后14～30 d 維持在30%左右是較為安全的?；颊吖δ苠憻拺?yīng)在輸入凝血因子后半小時(shí)進(jìn)行，但不要超過輸入后6小時(shí)，因?yàn)榇藭r(shí)凝血因子濃度下降可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)出血。當(dāng)然，血漿凝血因子目標(biāo)水平和療程的確定也無可避免地受經(jīng)濟(jì)狀態(tài)的影響。實(shí)際上，有時(shí)當(dāng)患者經(jīng)濟(jì)條件較差時(shí)，給予較低劑量和/或較短療程的替代治療，也取得了滿意的止血效果[33]。

4.2 康復(fù)治療

血友病患者術(shù)后功能康復(fù)的原則是循序漸進(jìn)，同時(shí)功能鍛煉應(yīng)提前做好鎮(zhèn)痛[37]。功能鍛煉應(yīng)以持續(xù)被動活動器（continuous passive motion，CPM）+人工鍛煉相結(jié)合的模式進(jìn)行。CPM鍛煉能從細(xì)胞水平降低術(shù)后纖維增生，減少瘢痕形成，對軟組織修復(fù)、腫脹治療及關(guān)節(jié)功能恢復(fù)均有好處。同時(shí)CPM鍛煉能盡可能減少暴力導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腔出血，而且最好在補(bǔ)充凝血因子后再開始功能鍛煉。麻醉蘇醒后即可開始行股四頭肌、腘繩肌靜力收縮運(yùn)動和踝泵運(yùn)動。如能完成上述鍛煉，逐漸過渡到主動屈伸膝、終末伸膝、直腿抬高運(yùn)動，逐漸增加練習(xí)次數(shù)和強(qiáng)度。術(shù)后第1天，應(yīng)在理療師或CPM的幫助下進(jìn)行膝關(guān)節(jié)的屈伸活動以減少關(guān)節(jié)內(nèi)出血和關(guān)節(jié)周圍水腫的形成、促進(jìn)軟組織愈合和關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。CPM主要用于改善屈膝功能，而人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后伸膝不良可導(dǎo)致假體應(yīng)力增加、步態(tài)不穩(wěn)。因此，促進(jìn)伸膝功能恢復(fù)的運(yùn)動也應(yīng)積極開展，如手法治療、主動伸膝練習(xí)、姿勢伸膝練習(xí)和器械伸膝練習(xí)等。肌肉等長收縮和開放式運(yùn)動鏈（open kinetic chain，OKC）練習(xí)也應(yīng)盡早開展，以促進(jìn)股四頭肌的功能恢復(fù)。術(shù)后2 天，患者可部分負(fù)重行走，以預(yù)防水腫的形成。患者的出院日期需要骨科醫(yī)師、理療師和血液科醫(yī)師的會診后方可確定。住院期間，也可利用一些理療的方法，如冷凍療法、水療等，對緩解疼痛和消除水腫具有良好效果[38]。

5 總結(jié)

大多數(shù)的血友病患者最終都會出現(xiàn)不同程度的骨關(guān)節(jié)病變，其中相當(dāng)一部分由于關(guān)節(jié)功能明顯受損不得不在中青年時(shí)期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。因此血友病性骨關(guān)節(jié)病已經(jīng)越來越受到骨科醫(yī)師的重視。但由于其特殊性，治療方式的選擇、圍手術(shù)期處理、并發(fā)癥的預(yù)防及處理等問題仍然面臨巨大的挑戰(zhàn)。總而言之，精湛的手術(shù)技術(shù)和豐富的操作經(jīng)驗(yàn)是血友病性骨關(guān)節(jié)病手術(shù)成功的關(guān)鍵，但做好圍手術(shù)期凝血因子替代是基礎(chǔ)，良好的康復(fù)及細(xì)致的護(hù)理是保障。因此，血友病性骨關(guān)節(jié)病的外科治療，需要骨科、血液科、康復(fù)理療及護(hù)理人員等緊密配合參與。