甲巰咪唑治療Graves病合并原發(fā)性干燥綜合征致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥1例

渠鵬霞 李元賓 王學(xué)杰

【關(guān)鍵詞】 Graves病;原發(fā)性干燥綜合征;甲巰咪唑片;粒細(xì)胞缺乏;醫(yī)案

Graves病（Graves disease，GD）是一種伴甲狀腺激素分泌增多的特殊自身免疫性甲狀腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD），可引起機(jī)體免疫功能紊亂。甲狀腺功能亢進(jìn)癥是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素過多而引起的一組臨床綜合征，病因復(fù)雜，其中GD約占所有甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的85%。甲巰咪唑片是治療GD的主要藥物，治療過程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏，多發(fā)生于用藥后2～3個(gè)月內(nèi)。若治療不當(dāng)，可出現(xiàn)重癥感染、敗血癥、休克等而危及生命。

原發(fā)性干燥綜合征（primary sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，臨床上除有外分泌腺受損引起口干、眼干外，也可致多器官受累，包括骨髓、腎臟、肝臟以及甲狀腺等。一項(xiàng)納入114例pSS患者的研究顯示，有1.8%的患者發(fā)生了甲狀腺毒癥[1]。

據(jù)估計(jì)，過度自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AD）的患病率（即同一患者中有兩種或多種AD）約為35%，而其中AITD和pSS共存是最常見的AD[2-3]。有研究顯示，GD可能合并pSS，兩種疾病共同存在可能使粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本文就甲巰咪唑片治療GD合并pSS引起嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥的診治體會報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，63歲，2020年4月15日就診。以間斷乏力、心悸4個(gè)月，發(fā)熱5 d為主訴?；颊?020年1月出現(xiàn)乏力、心悸，伴出汗、消瘦、大便次數(shù)增多，2020年3月出現(xiàn)四肢發(fā)抖，走路不穩(wěn)，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能：游離甲狀腺素（FT4）5.98 pg·mL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）> 20 pg·mL-1，促甲狀腺激素（TSH）0.025 μIU·mL-1。血常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）4.43×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對值（N）2.28×109·L-1。甲狀腺彩超示彌漫性甲狀腺腫大，血流信號豐富，呈“火海征”。診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，予口服甲巰咪唑片每次10 mg，每日2次;普萘洛爾片每次10 mg，每日2次。上述癥狀有所緩解，后未復(fù)診。入院前5 d開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39 ℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.56×109·L-1，N 0.01×109·L-1，遂收入太原市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科。

患者既往口干、眼干1年余，進(jìn)食干性食物需用水送服，眼睛異物感，未診治。妹妹患甲狀腺功能亢進(jìn)癥。體溫38.1 ℃，脈搏116次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓124/71 mmHg（1 mmHg =

0.133 kPa），神志清，精神差，唇黏膜可見一類圓形潰瘍，咽部充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率116次·min-1，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。?？撇轶w：全身皮膚潮濕，雙眼球無突出，結(jié)膜無充血，甲狀腺Ⅱ度腫大，未觸及震顫，未聞及血管雜音，雙手細(xì)顫。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 0.76×109·L-1，N 0.01×109·L-1;降鈣素原

0.21 ng·mL-1;C反應(yīng)蛋白106.02 mg·L-1;紅細(xì)胞沉降率74 mm·h-1。甲狀腺功能：FT4 4.81 pg·mL-1，

FT3 26.4 pg·mL-1，TSH 0.001 μIU·mL-1，促甲狀腺激素受體抗體5.64 IU·L-1。抗可溶性抗原抗體及抗核抗體譜均陰性，血管炎自身抗體示抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（pANCA）陽性，髓過氧化物酶50.5 CU。胸部CT示左肺下葉背段小結(jié)節(jié)。眼科檢查：淚膜破裂時(shí)間右眼8 s，左眼9 s;淚液分泌試驗(yàn)右眼3 mm，左眼5 mm;雙眼角膜熒光染色示雙眼角膜上皮均不著色。唾液流率：刺激前2 mL·（10 min）-1，刺激后7 mL·（10 min）-1。

唇腺活檢示涎腺組織內(nèi)見淋巴細(xì)胞灶狀浸潤，每視野數(shù)目 > 50個(gè)。診斷：①自身免疫性甲狀腺病;②Graves病;③粒細(xì)胞缺乏癥;④重癥感染;

⑤原發(fā)性干燥綜合征。

治療：①停用甲巰咪唑片，給予口服普萘洛爾片每次10 mg，每日3次，口服;②皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子600 μg·d-1，連用6 d;后予聯(lián)合口服醋酸潑尼松片每日30 mg;③靜脈滴注亞胺培南聯(lián)合氟康唑注射液抗感染治療;④4月30日予口服丙硫氧嘧啶片每次50 mg，每日2次;⑤針對pSS，口服醋酸潑尼松片同時(shí)加用甲氨蝶呤片每周7.5 mg?；颊哂?月9日出院，出院用藥：丙硫氧嘧啶每次50 mg，每日2次，口服;醋酸潑尼松片每日10 mg，口服;甲氨蝶呤片每周7.5 mg，口服。

患者院外定期于內(nèi)分泌科及風(fēng)濕科門診復(fù)診，規(guī)律口服丙硫氧嘧啶，盡管患者住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查pANCA陽性，有報(bào)道顯示該藥物可引起pANCA陽性血管炎，但屬罕見不良反應(yīng)[4]，治療起始給予較小劑量丙硫氧嘧啶，同時(shí)院外多次復(fù)查血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、肝功能均未見異常。9月8日復(fù)查甲狀腺彩超示甲狀腺位置正常，形態(tài)飽滿，左葉大小約4.0 cm×2.1 cm×1.6 cm，右葉大小約4.2 cm×2.6 cm×2.2 cm，甲狀腺血流信號未見異常。出院后多次復(fù)查甲狀腺功能均正常。

2 討 論

AITD是最常見的器官特異性AD，影響全世界約10%的人[5-6]。GD主要的免疫性機(jī)制是Th2細(xì)胞的免疫應(yīng)答，其中促甲狀腺激素受體抗體是疾病的標(biāo)志。目前，GD患者常用的抗甲狀腺藥物分為硫脲類和咪唑類，但是，藥物治療的不良反應(yīng)之一是粒細(xì)胞減少，若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)可引發(fā)嚴(yán)重感染危及生命，其病因主要與患者的特異性免疫體質(zhì)有關(guān)，通常分為3種類型：遲發(fā)型，粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生于用藥后的1～4個(gè)月，少數(shù)發(fā)生于1年后;速發(fā)型，發(fā)生于用藥后的1周內(nèi)，常同時(shí)伴有嚴(yán)重肝損害，病情可能極為嚴(yán)重，常伴有其他過敏反應(yīng);粒細(xì)胞缺乏癥伴骨髓漿細(xì)胞增多癥，極為罕見[7]。

有研究表明，每日使用甲巰咪唑劑量 > 40 mg的老年患者更易出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，相比而言，使用丙硫氧嘧啶的患病率為非劑量依賴性[8]。國際指南提出，所有出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（體

溫≥38.0 ℃，持續(xù)1 h）的患者應(yīng)在就診60 min內(nèi)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[9]，甚至30 min內(nèi)[10]。因此，對于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥，尤其出現(xiàn)發(fā)熱、口腔潰瘍、牙齦炎患者，應(yīng)早期、足量、聯(lián)合、足療程使用抗生素，且盡可能覆蓋多種菌，避免發(fā)生感染性休克。

GD作為一種器官特異性自身免疫病，常與pSS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病合并出現(xiàn)。甲巰咪唑引起的pANCA陽性粒細(xì)胞減少較少見，但是本例患者在診治過程中檢測出pANCA陽性，最終診斷合并pSS。pSS本身有通過免疫途徑誘發(fā)粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)，加之甲巰咪唑的使用，可能使該風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)研究顯示，在日本GD患者中，

HLA DRB1*08032等位基因似乎與甲巰咪唑誘導(dǎo)的粒細(xì)胞缺乏癥易感性緊密相關(guān)[11]。一項(xiàng)Meta分析顯示，HLA-DQA1*05：01、HLA-DQB1*02：01及HLA-DRB1*03：01等多種等位基因?yàn)閜SS發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12]。因此，pSS患者合并GD使用甲巰咪唑片，由于基因的相關(guān)性可能更易引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥。對于大多數(shù)輕度粒細(xì)胞減少患者，停用甲巰咪唑及使用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可使粒細(xì)胞恢復(fù)。但是，有研究顯示，骨髓前體細(xì)胞的嚴(yán)重抑制可使恢復(fù)時(shí)間延長且對G-CSF無效[13]。糖皮質(zhì)激素具有減少粒細(xì)胞破壞、促進(jìn)粒細(xì)胞生成的雙重作用。徐丹等[14]研究表明，使用糖皮質(zhì)激素后患者粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間均有所縮短。

本例患者病程較短，口服甲巰咪唑片1個(gè)月后即出現(xiàn)極重度粒細(xì)胞減少，停用該藥及使用較高劑量升白細(xì)胞藥物治療6 d仍未升高，積極尋找病因，詳細(xì)詢問病史，行風(fēng)濕相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，最終診斷GD合并pSS。盡管pSS本身也可引起粒細(xì)胞減少，但是本例患者pSS癥狀特點(diǎn)出現(xiàn)時(shí)間較甲狀腺功能亢進(jìn)癥早，且初診甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)白細(xì)胞數(shù)正常，使用甲巰咪唑1個(gè)月后出現(xiàn)嚴(yán)重減少，因此考慮出現(xiàn)粒細(xì)胞減少非單純pSS所致。給予糖皮質(zhì)激素治療后，白細(xì)胞迅速升高，紅細(xì)胞沉降率下降，口干、眼干癥狀緩解，主要作用為抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，小劑量時(shí)主要抑制細(xì)胞免疫，大劑量時(shí)抑制漿細(xì)胞和抗體生成而抑制體液免疫功能，從而阻止機(jī)體自身免疫反應(yīng)。另外，糖皮質(zhì)激素本身可刺激骨髓中性粒細(xì)胞增殖并向外周釋放，延長其壽命，因此，可發(fā)揮促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成的作用。對于治療甲巰咪唑引起粒細(xì)胞缺乏癥者，糖皮質(zhì)激素常規(guī)推薦使用醋酸潑尼松30 mg·d-1口服[7]，待粒細(xì)胞恢復(fù)后盡快減量至停用;然而對于本例患者，筆者在風(fēng)濕科醫(yī)師建議下延長醋酸潑尼松使用時(shí)間，同時(shí)聯(lián)合甲氨蝶呤抑制免疫反應(yīng)。隨訪過程中，使用丙硫氧嘧啶治療未再發(fā)生粒細(xì)胞減少。

綜上所述，AITD與pSS可能合并存在，在患有AITD的患者中應(yīng)當(dāng)監(jiān)測抗核抗體;在pSS患者中也應(yīng)當(dāng)監(jiān)測甲狀腺功能。通過對本例患者的分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，筆者建議在GD患者使用甲巰咪唑片期間注意早期監(jiān)測血常規(guī)，密切隨訪，避免發(fā)生嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥。當(dāng)較早發(fā)生嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥且難以糾正，應(yīng)警惕合并pSS或其他系統(tǒng)自身免疫性疾病，及早應(yīng)用免疫抑制劑可能避免疾病進(jìn)一步進(jìn)展。

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收稿日期：2021-02-15;修回日期：2021-03-20