白細(xì)胞介素-17在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞機(jī)制中的研究進(jìn)展

李春香 羅豐 袁雪梅 熊鴻 姚血明

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要臨床表現(xiàn)，晚期則多以關(guān)節(jié)軟骨破壞為主要病理特征。骨破壞在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展中占有極其重要的地位，是致殘、致畸的主要因素?；颊咄庵苎完P(guān)節(jié)液中的高表達(dá)白細(xì)胞介素-17參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的早期進(jìn)行性炎癥和晚期骨破壞形成。白細(xì)胞介素-17不僅通過(guò)各途徑影響核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體活化促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，而且可通過(guò)相關(guān)通路抑制成骨細(xì)胞生成，參與骨質(zhì)破壞過(guò)程，導(dǎo)致骨吸收，引起骨破壞。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;白細(xì)胞介素-17;骨破壞;研究進(jìn)展;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

原因不明、緩慢發(fā)展并逐漸加重、具有侵蝕性的自身免疫性疾病，是全世界致殘的主要原因之一。我國(guó)大陸地區(qū)的RA患病率為0.2%～0.4%[1]，其病理特征是關(guān)節(jié)內(nèi)的滑膜炎癥和血管翳的形成，多種炎性因子導(dǎo)致軟骨和骨基質(zhì)破壞[2-3]，最終導(dǎo)致殘疾。相關(guān)研究表明，RA患者血清中白細(xì)胞介素（IL）-17水平明顯升高，且在RA患者滑膜液中檢測(cè)到的IL-17水平明顯高于骨關(guān)節(jié)炎患者[4]，其形成在RA骨破壞中占有極其重要的地位。本文就IL-17在RA骨破壞中的作用機(jī)制做簡(jiǎn)要綜述。

1 IL-17的概述

IL-17超家族是最近發(fā)現(xiàn)的一組細(xì)胞因子，由6個(gè)配體（從IL-17A到IL-17F）組成，與5種受體亞型（從IL-17RA至IL-17RE）結(jié)合并誘導(dǎo)下游信號(hào)。它們?cè)诎被嵝蛄猩暇哂型葱?，并且具有高度保守的半胱氨酸殘基，?duì)于正常的宿主免疫反應(yīng)至關(guān)重要。IL-17A是IL-17家族的原型成員，后來(lái)直接簡(jiǎn)寫成IL-17，由ROUVIER于1993年從激活的T細(xì)胞雜交瘤中克隆出細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-8（CTLA-8），后來(lái)直接將CTLA-8更名為IL-17[5]，是CD4+效應(yīng)T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）亞群——輔助性T細(xì)胞17（Th17細(xì)胞）所分泌的強(qiáng)有力的致炎因子。但Th17細(xì)胞只能表達(dá)IL-17A

和IL-17F[6]，兩者都能引起炎癥，且氨基酸序列有50%是一致的。目前，已有相關(guān)研究證實(shí)，

IL-17A、IL-17F均參與許多疾病的炎癥反應(yīng)，尤其是包含RA在內(nèi)的自身免疫性疾病[7]。IL-17是一種新型炎癥細(xì)胞因子家族的創(chuàng)始成員[8]，且在RA滑膜組織中富含T細(xì)胞的區(qū)域高表達(dá)，且IL-4和IL-13能抑制其產(chǎn)生[9]。

2 RA骨破壞的機(jī)制

迄今為止，RA骨破壞的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但目前已經(jīng)明確RA患者骨破壞主要由破骨細(xì)胞（OC）介導(dǎo)[10]。其中，在RA關(guān)節(jié)滑膜組織炎癥中，充當(dāng)OC前體的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞聚集，導(dǎo)致OC增加[11]，兩者在一定條件下也可誘導(dǎo)分泌OC。在正常骨代謝中，成骨細(xì)胞（OB）主要負(fù)責(zé)骨形成，而OC負(fù)責(zé)骨吸收，兩者保持相對(duì)平衡以維持機(jī)體內(nèi)骨量的穩(wěn)定。大量研究證實(shí)，骨保護(hù)素（OPG）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子（RANK）/

核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）系統(tǒng)是控制OC表達(dá)、成熟和凋亡的最重要信號(hào)通路。OB接受骨吸收因子激活后可分泌RANKL和OPG，其中RANKL激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路，是通過(guò)與破骨前體細(xì)胞表面的同源受體RANK結(jié)合后促使破骨前體細(xì)胞分化為成熟的OC;而OB分泌的OPG通過(guò)旁分泌與RANKL競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合OC表面RANK受體抑制OC的形成及活性[12-14]。因此，OPG/RANK/RANKL環(huán)路在OC活化及骨重塑中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，說(shuō)明OPG/RANKL比例失衡是導(dǎo)致骨破壞的關(guān)鍵。RA患者滑膜細(xì)胞也可分泌RANKL[15]。WU等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中RANKL表達(dá)顯著增加，但OPG水平減少。臨床試驗(yàn)中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清和組織中RANKL濃度明顯上升，RANKL/OPG比值明顯上升[17-18]。綜上所述，在RA患者中，RANKL/OPG異常增高與活化對(duì)骨破壞起主導(dǎo)作用。

3 IL-17與RA骨破壞的關(guān)系

RA滑膜組織中大量存在免疫細(xì)胞以CD4+T細(xì)胞為主，其分泌的Th17細(xì)胞異?；钴S，以分泌IL-17為主，且在RA骨破壞中發(fā)揮重要作用[19-20]。相關(guān)研究也證實(shí)，RA患者關(guān)節(jié)液中IL-17的異常增生活躍[9，21]。KIM等[22]使用IL-17刺激的RA成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA-FLS）和Th17細(xì)胞與單核細(xì)胞共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)：IL-17通過(guò)刺激RA-FLS可產(chǎn)生RANKL;當(dāng)用IL-17、巨噬細(xì)胞集落刺激因子或RANKL刺激單核細(xì)胞時(shí)，形成成熟的OC;當(dāng)單核細(xì)胞與IL-17刺激的RA-FLS或Th17細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生OC。IL-17不僅會(huì)上調(diào)IL-17/IL-17RA/STAT-3信號(hào)通路活化RANKL表達(dá)，也會(huì)使破骨前體細(xì)胞上RANK的異常增生活躍，使RA患者FLS上RANKL的表達(dá)增加，從而提高OC的表達(dá)及分化[23];IL-17可促進(jìn)OC及FLS的活化與增殖，引起關(guān)節(jié)骨的破壞[24]。相關(guān)研究表明，在RA患者滑膜組織中，當(dāng)沒(méi)有外源性RANKL的情況下，IL-17誘導(dǎo)單核細(xì)胞向OC轉(zhuǎn)化[25]。IL-17還能誘導(dǎo)OB分泌前列腺素E2，以增加OC的數(shù)量[15]。IL-17在體外抑制OB的分化[26]，誘導(dǎo)OB中Wnt拮抗劑sFRP1的mRNA表達(dá)，并抑制sFRP3的表達(dá)，均可能抑制OB的分化;IL-17還可通過(guò)刺激間充質(zhì)干細(xì)胞和OB的成骨分化并促進(jìn)這些細(xì)胞上破骨的成骨分子加速骨破壞[27]。綜上所述，IL-17不僅通過(guò)各種途徑影響RANKL活化從而促進(jìn)OC分化，而且可通過(guò)相關(guān)通路抑制OB生成，參與骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致骨吸收，引起骨破壞。

4 結(jié) 語(yǔ)

RA患者若不能早期診斷和治療，會(huì)逐漸形成骨破壞，最終導(dǎo)致殘疾。目前，抗風(fēng)濕治療主要有非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，雖在抗炎及延遲骨破壞中起到一定作用;但實(shí)際上RA患者的病情仍在緩慢進(jìn)行，包括炎癥和骨侵蝕，并且相應(yīng)的致炎因子及發(fā)炎的滑膜細(xì)胞可異?；罨疧C，從而加重RA患者骨破壞。其中IL-17可通過(guò)多途徑、多方式誘導(dǎo)OC活化，所以，深入了解IL-17對(duì)OC的增生過(guò)程及骨形成和骨吸收機(jī)制，盡早發(fā)現(xiàn)和阻斷IL-17對(duì)OC的激活，有助于早期RA的治療，防止成骨破壞，減少致殘率及致畸率。

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收稿日期：2021-03-15;修回日期：2021-04-20