2004-2019年安徽省0～2歲兒童流行性腦脊髓膜炎流行病學(xué)特征

王斌冰 毛雷婧 羅獻(xiàn)偉 陳霞 唐繼海

安徽省疾病預(yù)防控制中心免疫預(yù)防科（合肥230601）

流行性腦脊髓膜炎（流腦）是由腦膜炎奈瑟菌（neisseria meningitidis，Nm）引起的一種急性呼吸道傳染病，具有發(fā)病急、進(jìn)展快、傳染性強(qiáng)、隱性感染率高和病死率高等特點(diǎn)［1］。Nm分為12個(gè)血清群，主要的致病菌群為A、B、C、X、W 和Y 群Nm［2-3］，其中A、B、C 型導(dǎo)致的病例占90%［4］。

歷史上安徽省流腦流行菌群以A 群為主，2003年9月起，安徽省多市發(fā)生C 群流腦病例聚集性疫情，流行菌群由A 群變遷為C 群［5］。由于5 周歲以下尤其6月齡～2 周歲的嬰幼兒流腦發(fā)病率最高［6］，2010年開始，安徽省調(diào)整了流腦疫苗基礎(chǔ)免疫策略，先于全國(guó)將A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗納入6月齡～2 周歲兒童免疫規(guī)劃，以控制該人群A 群、C 群Nm 病例發(fā)生。既往研究針對(duì)全人群進(jìn)行流腦流行特征分析，尚缺乏對(duì)新納入的免疫策略覆蓋人群發(fā)病變化趨勢(shì)的分析和免疫接種后人群抗體水平的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。本文分析了流腦疫苗基礎(chǔ)免疫策略調(diào)整前后安徽省2004-2019年0 ～2 歲兒童流行性腦脊髓膜炎流行特征，了解免疫策略覆蓋人群流腦發(fā)病變化、流行菌株變遷趨勢(shì)和人群抗體水平狀況，為了解流腦疫苗接種效果和制定流腦預(yù)防控制策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源流腦發(fā)病資料和人口資料均來源于2004-2019年中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)和流腦監(jiān)測(cè)報(bào)告信息管理系統(tǒng)。

1.2 流腦病例定義疑似病例、臨床診斷病例和實(shí)驗(yàn)室確診病例定義來源于《流行性腦脊髓膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS295-2008）》和《全國(guó)流行性腦脊髓膜炎監(jiān)測(cè)方案》。

1.3 流腦病例實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)根據(jù)《流行性腦脊髓膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)（WS295-2008）》，采集流腦病例血液、腦脊液標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室診斷，標(biāo)本采集在發(fā)現(xiàn)疑似流腦病例時(shí)，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)盡快采集患者腦脊液、血液標(biāo)本，腦脊液要求采集1 mL，血液要求采集4 mL，用于病原培養(yǎng)分離、抗體和核酸檢測(cè)。

1.4 人群抗體水平檢測(cè)2007-2008年，選取安徽省合肥市蜀山區(qū)、肥東縣，淮南市謝家集區(qū)、潘集區(qū)部分預(yù)防接種門診常規(guī)接種的0 ～2 歲兒童；2016-2017年，選取六安市霍邱縣部分預(yù)防接種門診的3 歲兒童，在流腦疫苗加強(qiáng)免疫之前開展人群流腦抗體水平調(diào)查。每名兒童均采集靜脈血標(biāo)本2 ～3 mL，血標(biāo)本分離血清后于-20 ℃保存待檢。由安徽省疾病預(yù)防控制中心采用血清殺菌力試驗(yàn)（serum bacterialcid assay，SBA）檢測(cè)Nm 血清功能性殺菌抗體（rSBA），陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)為rSBA≥1∶8，A群、C 群Nm 試驗(yàn)用靶菌和質(zhì)控參比血清由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel 2013 軟件和SPSS 22軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及描述性分析。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病情況2004-2019年安徽省共報(bào)告0 ～2歲兒童流行性腦脊髓膜炎病例124 例，年平均發(fā)病率0.33/10 萬，發(fā)病率最高年份為2007年1.02/10萬。124 例0 ～2 歲兒童流腦病例中，死亡37 例，年平均死亡率0.10/10 萬，病死率29.84%。其中，2004-2008年0 ～2 歲兒童發(fā)病處于較高水平，為流腦高發(fā)階段，共報(bào)告發(fā)病100 例，年平均發(fā)病率0.9/10 萬；2009-2012年，流腦發(fā)病呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，為流腦下降階段，共報(bào)告發(fā)病19 例，年平均發(fā)病率0.20/10 萬；2013-2019年，流腦發(fā)病處于較低水平，為低發(fā)階段，共報(bào)告發(fā)病5 例，年平均發(fā)病率0.03/10 萬。見圖1。

圖1 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病數(shù)和發(fā)病率Fig.1 Incidence rate and case number of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.2 地區(qū)分布2004-2019年安徽省16 個(gè)市均有0 ～2 歲兒童流腦病例報(bào)告，年平均報(bào)告發(fā)病率居前3 位的市為合肥市（1.51/10 萬）、蚌埠市（0.4/10萬）、黃山市（0.39/10 萬）。2004-2008年流腦高發(fā)階段各市均有發(fā)病，中部地區(qū)發(fā)病率較高，且包含全省發(fā)病率前3 位城市合肥市、淮南市、蚌埠市，其中又以合肥市（4.6/10 萬）顯著高于其他城市；2009-2012年流腦下降階段，南部地區(qū)發(fā)病占比升高，全省16 個(gè)市中，13 個(gè)市發(fā)病率較上階段下降，南部地區(qū)的銅陵市、黃山市發(fā)病率較上階段增高，全省發(fā)病率以黃山市（1.05/10 萬）最高；2013-2019年為流腦低發(fā)階段，15 個(gè)市發(fā)病率降低，6 個(gè)市未報(bào)告病例，北部的阜陽(yáng)市發(fā)病升高，病例主要分布于中部和北部區(qū)域。見圖2。

圖2 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例各市分布Fig.2 Distribution of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.3 人群分布2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例中，男72 例，女52 例，男女性別比為1.38∶1。報(bào)告病例均為散居兒童。各年齡組年平均發(fā)病率由高至低分別為＜1 歲組（0.39/10 萬）、2 歲組（0.34/10 萬）、1 歲組（0.25/10 萬）。隨年份推移，各年齡組均呈現(xiàn)報(bào)告病例數(shù)逐漸下降的趨勢(shì)。見圖3。各發(fā)病階段不同年齡組中，＜1 歲組發(fā)病率構(gòu)成比變化較大，高發(fā)階段為0.36/10 萬、下降階段為0.58/10 萬、低發(fā)階段為0.6/10 萬。

圖3 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例各年齡組分年發(fā)病Fig.3 Annual distribution of meningococcal meningitis in different age groups among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.4 流腦疫苗基礎(chǔ)免疫策略調(diào)整前后發(fā)病率變化安徽省自2010年起調(diào)整全省流腦疫苗基礎(chǔ)免疫策略，以2010年為界，比較調(diào)整前的2004-2009年和調(diào)整后的2010-2019年0 ～2 歲兒童流腦年平均發(fā)病率變化情況，2010-2019年發(fā)病率較2004-2009年明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=119.23，P＜0.001），基礎(chǔ)免疫策略調(diào)整前后各年齡組發(fā)病率均出現(xiàn)明顯下降，見表1。

表1 2004-2009年與2010-2019年0 ～2 歲兒童流腦病例各年齡組發(fā)病情況Tab.1 Incidence of meningococcal meningitis among children aged 0 ～2 years in different age groups in 2004-2009 and 2010-2019

2.5 流腦病例Nm 檢測(cè)2004-2019年，通過病原培養(yǎng)分離、抗體檢測(cè)和核酸檢測(cè)方法，安徽省124例0 ～2 歲兒童流腦病例中，8 例病例檢出Nm，4 例為C 群Nm，2 例為A 群Nm，2 例為B 群Nm。全省各市、分年齡、分年份Nm 檢出情況見表2。

表2 2004-2019年安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例Nm 檢出情況Tab.2 Detection of neisseria meningitidis among children aged 0 ～2 years in Anhui，2004-2019

2.6 0 ～3歲兒童人群抗體水平調(diào)查2007-2008年，安徽省分別采集106 份、217 份0 ～2 歲兒童的血清標(biāo)本進(jìn)行A 群、C 群Nm 抗體檢測(cè)，A 群Nm 抗體陽(yáng)性率52.83%（56/106），C 群Nm 抗體陽(yáng)性率50.23%（107/213），人群A 群、C 群Nm 抗體陽(yáng)性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.190 8，P= 0.662）。其中，＜1歲組、1 歲組、2 歲組A 群Nm 抗體陽(yáng)性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 1.0426，P= 0.594）；＜1 歲組、1 歲組、2 歲組C 群Nm 抗體陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 23.299 5，P= 0.001），C 群Nm 抗體水平隨年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。見表3。2016-2017年，安徽省采集69份3歲兒童血清標(biāo)本進(jìn)行A群、C群Nm抗體檢測(cè)，A 群Nm 抗體總體陽(yáng)性率84.06%（58/69）、C 群Nm 抗體總體陽(yáng)性率47.83%（33/69），3 歲兒童A 群抗體陽(yáng)性率顯著高于C 群（χ2= 20.166 0，P=0.001）。

表3 2007-2008年安徽省0 ～2 歲兒童人群A 群和C 群Nm 抗體陽(yáng)性率Tab.3 Positive rate of serogroup A and serogroup C antibodies among children aged 0 ～2 years children in Anhui，2007-2008

3 討論

安徽省歷史上屬于流腦高發(fā)地區(qū)，出現(xiàn)過3 次流腦病例大流行［7］，自20 世紀(jì)80年代采用以接種A 群流腦疫苗為主的綜合措施后，全省流腦發(fā)病水平大幅度下降，1991年起，流腦發(fā)病率維持在1/10萬以下［5］。2004年開始，安徽省流腦發(fā)病回升，流腦發(fā)病數(shù)和死亡病例數(shù)均位居全國(guó)前列，成為全國(guó)流腦預(yù)防控制的重點(diǎn)地區(qū)［8］，流腦防控成為安徽省免疫規(guī)劃疫苗可預(yù)防傳染病防控工作重點(diǎn)。

流腦以6月齡～2周歲的嬰幼兒發(fā)病率最高［7］，2004-2019年，安徽省0 ～2 歲兒童流腦病例年平均發(fā)病率均高于同期安徽省全人群流腦年平均發(fā)病率、年平均病死率［9］，分析原因，考慮為6月齡～2 周歲兒童由于自身免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，隨著胎傳抗體的降低，容易出現(xiàn)病原體感染［10］所致。2004年流腦出現(xiàn)發(fā)病回升，流行菌群由A 群變遷為C 群［5］后，為應(yīng)對(duì)6月齡～2 周歲兒童增加的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，安徽省2010年起調(diào)整了流腦基礎(chǔ)免疫策略，將A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗納入免疫規(guī)劃。

分析2004-2019年全省0 ～2 歲人群流腦流行特征發(fā)現(xiàn)，流腦發(fā)病呈現(xiàn)持續(xù)變化趨勢(shì)，在總體發(fā)病特點(diǎn)方面，安徽省0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病經(jīng)歷了2004-2008年高發(fā)階段、2009-2012年下降階段、2013-2019年的低發(fā)階段，病例檢出Nm 以C 群最多，與全人群流腦發(fā)病率變化和菌群變遷趨勢(shì)一致［9］。安徽省流腦全人群發(fā)病于2008年后開始下降，考慮與該時(shí)期流腦加強(qiáng)免疫策略調(diào)整存在關(guān)聯(lián)：2008年起，安徽省按全國(guó)統(tǒng)一安排，在流腦加強(qiáng)免疫策略中增加了C 群流腦疫苗組分，采用A群C 群腦膜炎球菌多糖疫苗對(duì)3 周歲組、6 周歲組兒童進(jìn)行加強(qiáng)免疫，對(duì)降低該時(shí)期全省的流腦發(fā)病起到積極作用［11］。0 ～2 歲兒童流腦發(fā)病率從2004-2008年高發(fā)階段到2009-2012年下降階段的明顯下降，考慮受到該時(shí)期全人群流腦發(fā)病率大幅降低和A 群、C 群流腦流行水平下降趨勢(shì)影響。

比較流腦的高發(fā)階段、下降階段和低發(fā)階段，流腦的流行特征也呈現(xiàn)變化趨勢(shì)。地區(qū)分布方面，高發(fā)階段以中部地區(qū)發(fā)病率最高，其中該地區(qū)合肥市發(fā)病率為全省最高；至下降階段，南部地區(qū)發(fā)病占比升高，南部地區(qū)的黃山市發(fā)病率超過合肥市；至低發(fā)階段，病例出現(xiàn)于中部和北部地區(qū)，合肥市未再出現(xiàn)病例，0 ～2 歲人群流腦發(fā)病呈現(xiàn)由中部地區(qū)高發(fā)逐漸向周邊地區(qū)擴(kuò)散、整體下降態(tài)勢(shì)。人群分布方面，按照各階段時(shí)序，＜1 歲組病例構(gòu)成比出現(xiàn)升高的態(tài)勢(shì)，考慮與2010年以后A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗免疫程序更多覆蓋1 周歲以上人群存在一定關(guān)聯(lián)；致病菌群變遷方面，病例檢出Nm 分群在高發(fā)階段和下降階段以C 群最多、A 群次之，說明該時(shí)期需要對(duì)兒童進(jìn)行針對(duì)性的A 群、C 群流腦疫苗基礎(chǔ)免疫，此時(shí)安徽省的流腦基礎(chǔ)免疫程序調(diào)整符合流腦控制的需求。在低發(fā)階段全省僅檢出B 群Nm，考慮與該時(shí)期A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗免疫程序背景以及前兩階段人群A 群、C 群Nm 為主要致病菌群和現(xiàn)階段人群缺乏B 群Nm 特異性免疫力有關(guān)。

比較2010年流腦基礎(chǔ)免疫策略調(diào)整前后全省0 ～2歲兒童流腦發(fā)病特征的變化，可以發(fā)現(xiàn)，2010-2019年流腦年平均發(fā)病率較2004-2009年出現(xiàn)明顯下降，各年齡組都出現(xiàn)下降趨勢(shì)；流腦基礎(chǔ)免疫策略調(diào)整前檢出致病Nm 為A 群和C 群，調(diào)整后檢出致病Nm 均為B 群?；A(chǔ)免疫調(diào)整前后發(fā)病率的下降和優(yōu)勢(shì)致病菌群的變化，顯示該調(diào)整具有一定的積極效果。

2007-2008年安徽省0 ～2 歲兒童人群流腦抗體水平調(diào)查顯示，各年齡組A 群、C 群流腦抗體陽(yáng)性率均偏低，結(jié)果與同期江蘇省部分地區(qū)觀察結(jié)果類似［12］，＜1 歲組兒童A 群、C 群Nm 抗體陽(yáng)性率均高于50%，考慮來自胎傳抗體影響，隨著年齡增加，2 歲組A 群Nm 抗體陽(yáng)性率未發(fā)生明顯變化，而2 歲組C 群Nm 抗體水平進(jìn)一步降低。該時(shí)期安徽省6月齡～2 歲兒童接種A 群腦膜炎球菌多糖疫苗，提示該疫苗存在接種后陽(yáng)性率偏低的現(xiàn)象，但在嬰幼兒期具有持續(xù)保護(hù)效果，而嬰幼兒缺乏C 群流腦疫苗組分的接種，1 歲之后C 群Nm 感染風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，采用含C 群成分流腦疫苗進(jìn)行基礎(chǔ)免疫具有重要意義。

既往研究顯示，6 ～23月齡嬰兒接種2 劑A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗后，A 群、C 群Nm 抗體陽(yáng)性率均達(dá)95% 以上［13-14］，但是2016-2017年安徽省3 歲兒童流腦抗體水平調(diào)查顯示，兒童在6月齡、7月齡初次免疫A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗后，至3 周歲抗體水平出現(xiàn)下降，A 群抗體陽(yáng)性率仍維持80%以上的較高水平，而C 群抗體水平較A 群下降更為顯著，抗體水平調(diào)查結(jié)果提示及時(shí)進(jìn)行流腦疫苗的加強(qiáng)免疫十分重要。

2004-2019年期間，對(duì)免疫策略覆蓋人群針對(duì)性的病例監(jiān)測(cè)和人群抗體水平調(diào)查顯示，安徽省流腦基礎(chǔ)免疫策略的調(diào)整具有針對(duì)性和積極效果，但是需要及時(shí)加強(qiáng)免疫以維持免疫效果，而流腦發(fā)病進(jìn)入低發(fā)階段以來，安徽省0 ～2 歲兒童Nm 陽(yáng)性病例均為B 群，近年來國(guó)內(nèi)也報(bào)道，B 群Nm 病例出現(xiàn)顯著增加［15］，目前國(guó)內(nèi)尚無B 群流腦的針對(duì)性疫苗，同時(shí)近年來安徽省其他年齡組病例檢出W135 群病例［16-18］，安徽省流腦菌群構(gòu)成趨向多元化［9］，當(dāng)前0 ～2 歲兒童面臨流腦發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性，安徽省流腦防控面臨挑戰(zhàn)。根據(jù)當(dāng)前流腦發(fā)病形勢(shì)，需要進(jìn)一步加強(qiáng)0 ～2 歲兒童的綜合流腦防控措施：要保持高水平的流腦疫苗基礎(chǔ)免疫接種率，同時(shí)及時(shí)進(jìn)行加強(qiáng)免疫接種，進(jìn)一步降低流腦的發(fā)病；0 ～2 歲兒童流腦病例的病死率較高，在流腦低發(fā)的態(tài)勢(shì)下，更要提高醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷意識(shí)和救治水平，避免因救治不及時(shí)導(dǎo)致的死亡病例增加［19］；要繼續(xù)加強(qiáng)流腦病例的報(bào)告和監(jiān)測(cè)，開展健康人群帶菌監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)菌群變遷趨勢(shì)，充分評(píng)價(jià)免疫策略實(shí)施效果，合理調(diào)整免疫策略。