不同嚴(yán)重程度老年哮喘患者降鈣素基因相關(guān)肽水平臨床研究

陳翠儀，吳 雷，呂嘉春，陳美華，黃玉娥

(1.東莞松山湖中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 東莞 523300；2.廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸研究所，廣東 廣州 510120)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種較為復(fù)雜的肺部炎性疾病，呼吸道常見疾病之一，有數(shù)據(jù)顯示，全球約有3億人患有哮喘，且數(shù)量還在呈上升趨勢[1]。哮喘發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，以氣道炎癥和重塑為主要病理改變，常見癥狀有發(fā)作性喘息、氣急、咳嗽或胸悶等，部分患者還會出現(xiàn)輕度胸痛，嚴(yán)重影響患者身體健康。影響哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素較多，有生活條件、氣候環(huán)境、過敏體質(zhì)、遺傳、職業(yè)等。隨著近年來社會工業(yè)的發(fā)展，全球空氣質(zhì)量嚴(yán)重下降，有害物質(zhì)增多，持續(xù)影響患者身體，而由于生活方式的改變，人類身體素質(zhì)在不斷下降，對外來有害物質(zhì)的抵抗力越來越差，哮喘的病理基礎(chǔ)是氣道慢性變應(yīng)性炎癥，外在空氣中的有害物質(zhì)很容易刺激機(jī)體呼吸道，導(dǎo)致支氣管疾病發(fā)生率不斷上升。有研究發(fā)現(xiàn)，人降鈣素基因可產(chǎn)生兩種不同的mRNA，分別合成人降鈣素類激素和另外一種激肽，根據(jù)其來源將其命名為降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide，CGRP)，近年來，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)CGRP在哮喘發(fā)病中發(fā)揮重要作用[2-3]，因此，探討CGRP水平與哮喘疾病的關(guān)系，可以為臨床治療難治性哮喘、重癥哮喘提供重要理論依據(jù)，也可以為呼吸系統(tǒng)疾病藥物的研究提供重要參考[4]。目前臨床上關(guān)于血清CGRP水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚未報(bào)道，基于此，本研究通過對比老年哮喘不同嚴(yán)重程度下CGRP水平的高低，了解其相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月至2020年1月70例老年哮喘作為研究對象，根據(jù)2016年中華醫(yī)學(xué)會制定的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情危重度分級分為輕度哮喘組(n=21)、中度哮喘組(n=25)和重度哮喘組(n=24)，另選25例老年健康人作為健康組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①哮喘患者符合2016年中華醫(yī)學(xué)會制定的《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥60歲；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他呼吸系統(tǒng)疾病者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器不足者；③精神疾病者；④過敏性皮膚??；⑤有交流障礙無法完成調(diào)查者。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 ①基礎(chǔ)資料收集。收集四組性別、年齡、肥胖、吸煙史、飲酒史等一般資料。肥胖標(biāo)準(zhǔn)：身體質(zhì)量指數(shù)≥28 kg/m2。②測定四組CGRP、第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(Forced expiratory volume in the first second / forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、較基線下降20%的激發(fā)劑累積吸入劑量(A 20% decrease in the cumulative inhalation dose of agonists from baseline，PD20FEV1)。取患者血清5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清CGRP、IL-6、TNF-α水平，采用肺功能檢測儀測定FEV1、用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)、FEV1/FVC，采用潮氣法測定PD20FEV1。

1.3 觀察指標(biāo) ①對比四組一般資料和CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1檢測結(jié)果。②通過Pearman分析老年哮喘病情嚴(yán)重程度與CGRP、FEV1、FEV1/FVC、IL-6、TNF-α、PD20FEV1相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 四組一般資料比較 見表1。四組性別、年齡、飲酒史比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，健康組肥胖、吸煙史人數(shù)占比顯著低于輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數(shù)占比比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

表1 四組一般資料比較

2.2 四組相關(guān)檢查指標(biāo)比較 見表2。四組FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1對比重度<中度<輕度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平對比重度>中度>輕度>健康，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 四組相關(guān)檢查指標(biāo)比較

2.3 哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)性分析 見表3。經(jīng)相關(guān)性分析，哮喘嚴(yán)重程度與FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明顯負(fù)相關(guān)，與血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明顯正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

表3 哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

3 討 論

哮喘的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來研究認(rèn)為，神經(jīng)-免疫及氣道神經(jīng)系統(tǒng)在哮喘的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮作用[6]。CGRP是非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)釋放的一種具有生物活性的神經(jīng)肽，由37個(gè)氨基酸殘基組成，可通過引起氣道平滑肌收縮、神經(jīng)源性炎癥和擴(kuò)張血管參與哮喘發(fā)生[7-8]。既往有研究指出，哮喘患者體內(nèi)CGRP水平明顯異常[9]，但其水平的高低與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性尚不明確，本研究通過對比老年哮喘不同嚴(yán)重程度下CGRP水平的高低，了解其相關(guān)性。

本研究中，健康組肥胖、吸煙史人數(shù)占比顯著低于輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數(shù)占比比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示肥胖、吸煙是老年人哮喘發(fā)生的影響因素。其原因分析如下：肥胖患者體內(nèi)脂肪含量較高，胸腔脂肪過多，脂肪浸潤增加會導(dǎo)致機(jī)械效應(yīng)肺順應(yīng)性下降，肺容量降低，呼吸道的直徑縮小，呼吸道高反應(yīng)性升高[10-11]。吸煙對患者呼吸道損傷較大，煙中有害物質(zhì)較多，直接進(jìn)入患者呼吸道，刺激呼吸道，使患者呼吸道炎癥反應(yīng)和氣道均升高，同時(shí)，吸煙是一種長期的過程，會持續(xù)損傷患者肺器官，導(dǎo)致患者肺功能下降，對有害物質(zhì)的防御能力降低，患者發(fā)生哮喘的可能性升高，本研究中輕度哮喘組、中度哮喘組和重度哮喘組肥胖、吸煙史人數(shù)占比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明肥胖、吸煙是哮喘發(fā)生的影響因素，但不是哮喘病情嚴(yán)重程度的影響因素，但考慮到樣本量較少，存在誤差的可能性較大，因此肥胖、吸煙對哮喘嚴(yán)重程度的影響仍需進(jìn)一步探索[12]。

本研究中，四組FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1對比重度<中度<輕度<健康，血清CGRP、IL-6、TNF-α水平對比重度>中度>輕度>健康，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示患者肺功能、血清炎癥因子水平、氣道高反應(yīng)及CGRP水平對患者哮喘的發(fā)生和發(fā)展均具有明顯影響。黃潔等[13]研究指出CGRP在哮喘、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用，其原因可能為：氣道慢性炎癥是哮喘發(fā)生的本質(zhì)，哮喘發(fā)病過程中神經(jīng)-免疫發(fā)生作用，導(dǎo)致其炎反應(yīng)升高，其發(fā)病越嚴(yán)重，其炎癥反應(yīng)越劇烈，同時(shí)，哮喘發(fā)病越嚴(yán)重，對肺功能的傷害越高，患者體內(nèi)氣道高反應(yīng)越強(qiáng)[14]。CGRP分布位置不同，其作用也不盡相同，當(dāng)分布在氣道平滑肌內(nèi)時(shí)，其具有支氣管收縮效應(yīng)；分布在氣道血管時(shí)，會發(fā)揮血管舒張作用；分布在氣道上皮組織時(shí)，可誘導(dǎo)上皮分化。CGRP的血管舒張、支氣管收縮及引起神經(jīng)源性炎癥作用參與哮喘的發(fā)生與發(fā)病[15-16]。CGRP降解會引起氣道浸潤炎癥，呼吸道炎癥向纖維化過渡，氧化應(yīng)激和肺微血管通透性增加，致使肺缺血再灌注損傷，同時(shí)CGRP降解產(chǎn)物可引起嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，刺激肥大細(xì)胞脫顆粒致使血管通透性增加，引起氣道炎癥，當(dāng)患者氣道炎癥增加時(shí)，患者哮喘發(fā)作越嚴(yán)重[17-18]。另外，CGRP還可通過參與分泌黏液、舒張血管、收縮支氣管平滑肌等途徑，致使管腔狹窄、氣道痙攣，引發(fā)氣道高反應(yīng)，影響哮喘的發(fā)病和發(fā)生[19-20]。因此，當(dāng)患者體內(nèi)CGRP水平越高、肺功能損傷越嚴(yán)重、炎癥反應(yīng)越高、氣道高反應(yīng)越強(qiáng)，患者哮喘發(fā)生可能性越高，發(fā)生后其病情嚴(yán)重程度越高，因此，在對哮喘進(jìn)行治療時(shí)，臨床應(yīng)采取相應(yīng)措施控制患者CGRP水平，阻止哮喘疾病的發(fā)展，當(dāng)發(fā)現(xiàn)健康患者體內(nèi)CGRP水平異常時(shí)，臨床應(yīng)予以關(guān)注，避免相關(guān)疾病發(fā)生。

經(jīng)相關(guān)性分析，哮喘嚴(yán)重程度與FEV1、FEV1/FVC、PD20FEV1呈明顯負(fù)相關(guān)，與血清CGRP、IL-6、TNF-α水平呈明顯正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示血清CGRP水平與患者肺功能、血清炎癥因子水平及氣道高反應(yīng)均具有明顯相關(guān)性。

綜上，老年哮喘患者病情越嚴(yán)重，血清CGRP水平越高，氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)越強(qiáng)，因此，對于老年哮喘病情嚴(yán)重者，臨床應(yīng)采用相應(yīng)干預(yù)措施改善上述異常指標(biāo)，可取得更好的臨床療效。本研究不足之處：本研究納入樣本量較少，存在誤差可能性較大。若要得到更加精確的結(jié)果，在后續(xù)研究中將開展更多的研究，探討老年哮喘不同嚴(yán)重程度患者的血清CGRP水平差異。