維持性血液透析患者血清Klotho蛋白和FGF23與左心室肥厚的相關(guān)性分析

陳倩倩，曾慶亞，徐 耀，牟洪賓，劉昌華（通訊作者）

（1揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇 揚(yáng)州 225001）

（2大連醫(yī)科大學(xué) 遼寧 大連 116027）

（3江蘇省蘇北人民醫(yī)院腎內(nèi)科 江蘇 揚(yáng)州 225001）

維持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）作為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease, ESRD）患者重要的腎臟替代治療，但隨著透析時間延長，諸多透析并發(fā)癥伴隨出現(xiàn)。ESRD患者主要死因為心血管事件，左心室肥厚是該人群死于心血管事件的最有力的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。慢性容量超負(fù)荷、冠心病、高血壓、鈣磷代謝紊亂等均為該人群發(fā)生左心室肥厚的可能因素，積極尋找預(yù)防左心室肥厚的治療手段十分必要。Suassuna等人[2]研究發(fā)現(xiàn)Klotho蛋白具有心臟保護(hù)作用，而高水平成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor23,FGF23）與尿毒癥心肌病變發(fā)展相關(guān)。本文探討MHD患者血清Klotho蛋白和FGF23及與左心室肥厚的相關(guān)性，報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年1月—2018年10月期間長期規(guī)律血液透析患者146例，男83例，女63例，平均年齡為（57.88±1.15）歲，根據(jù)左心室肥厚判定標(biāo)準(zhǔn)分為LVH組和非LVH組。（1）入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②規(guī)律血液透析時間至少半年，每周2～3次。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝功能不全、自身免疫相關(guān)性疾病、急或慢性感染性疾病、多臟器功能衰竭或合并晚期惡性腫瘤者；②先天性心臟病者、透析前存在心臟瓣膜病或心肌病者；③超聲心動圖提示左室射血分?jǐn)?shù)小于50%者；④近1月內(nèi)發(fā)生心腦血管事件者。

1.2 方法

收集患者年齡、性別、體重指數(shù)、透析齡、超濾量、收縮壓和舒張壓。所有患者于下一次血液透析前空腹、安靜狀態(tài)下抽取前臂肘靜脈處靜脈血2份，一份用于檢測Klotho蛋白及FGF23水平，方法為酶聯(lián)免疫法。一份送至我院生化室檢測血鈣、血磷、CRP、BNP。超聲心動圖：患者于透析前一天完成超聲心動圖檢查，記錄左室收縮末期內(nèi)徑、左室舒張末期內(nèi)徑、左室后壁厚度及室間隔厚度。左心室質(zhì)量LVM（g）由Devereux公式計算得出，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）（g/m2）=LVM/體表面積，左心室肥厚定義[3]為男性LVMI≥131 g/m2，女性LVMI≥100 g/m2。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25,P75）]表示。采用Mann-Whitney U檢驗對兩組間的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。Spearman分析法用于兩種指標(biāo)的相關(guān)性分析。二元logistic回歸分析評價與左心室肥厚發(fā)生相關(guān)的影響因素。P＜0.05差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 LVH組與非LVH組指標(biāo)比較

MHD患者左心室肥厚發(fā)生率為51%。與非LVH組比較，LVH組的收縮壓、FGF23、BNP更高，Klotho蛋白偏低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。余指標(biāo)未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 LVH組和非LVH組指標(biāo)比較

2.2 左心室肥厚影響因素的相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)性分析結(jié)果示LVMI與Klotho蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.243），與FGF23（r=0.257）、收縮壓（r=0.189）及BNP（r=0.195）呈正相關(guān)，P均＜0.05。

2.3 MHD患者中左心室肥厚影響因素的二元logistic回歸分析

以維持性血液透析患者中有無左心室肥厚作為因變量，將Klotho蛋白、FGF23、收縮壓、BNP作為協(xié)變量進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示收縮壓是MHD患者發(fā)生左心室肥厚的危險因素，見表2。

表2 左心室肥厚影響因素的logistic回歸分析

3.討論

Klotho基因編碼Klotho蛋白，由1 012個氨基酸構(gòu)成，包括αKlotho、βKlothoo和γKlotho，其中αKlotho蛋白主要在腎臟遠(yuǎn)曲小管表達(dá)，近曲小管中有少量表達(dá)，分為分泌型和膜型。αKlotho蛋白作為激活FGF23活性的重要輔助因子，由于FGF23與其受體親和力低下，需通過αKlotho蛋白協(xié)助FGF23與其受體結(jié)合形成復(fù)合物，方可激活信號通路，發(fā)揮生理作用。FGF23作為調(diào)節(jié)血清磷水平的主要激素，由251個氨基酸構(gòu)成，主要由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞生成。近年研究表明，F(xiàn)GF23和Klotho蛋白聯(lián)系緊密，Klotho蛋白可獨(dú)立影響鈣磷代謝，也可協(xié)助FGF23通過抑制磷酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體減少腎臟近端小管中磷的重吸收，增加尿磷排泄，降低血清磷水平；對心血管系統(tǒng)的影響各自獨(dú)立又有相互作用，尤其和CKD患者心血管事件發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。

左心室肥厚是MHD患者心血管事件的主要表現(xiàn)形式，國內(nèi)研究[4]發(fā)現(xiàn)MHD患者透析一年內(nèi)LVH發(fā)生率為54.3%。本研究中MHD患者LVH發(fā)生率為51%，與既往研究類似。近年發(fā)現(xiàn)FGF23與LVH的發(fā)生存在緊密聯(lián)系。李靜等人[5]研究發(fā)現(xiàn)在高血壓患者中，F(xiàn)GF23與LVMI呈顯著正相關(guān)關(guān)系，并且FGF23是高血壓患者發(fā)生左心室肥厚的獨(dú)立危險因素。本文發(fā)現(xiàn)與非LVH組比較，LVH組FGF23水平更高，LVMI水平與FGF23呈正相關(guān)（r=0.257,P＜0.05）。這與李美蘭等人[6]研究結(jié)果一致。目前大量研究證實高水平FGF23與心血管事件相關(guān)，而MHD患者由于幾乎無殘余腎功能，導(dǎo)致FGF23排泄減少，血中FGF23水平升高，增加了MHD患者發(fā)生左心室肥厚的易感性。因此，F(xiàn)GF23可能是新的LVH影響因素，并成為MHD患者治療LVH的新手段。

Klotho蛋白作為FGF23的重要輔因子，相反地被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用。本文發(fā)現(xiàn)LVH組患者Klotho蛋白水平較低，LVMI與Klotho蛋白呈負(fù)相關(guān)（r=-0.243,P＜0.05）。結(jié)果與郭莉等人[7]發(fā)現(xiàn)一致。非LVH組患者Klotho水平更高，這可能歸因于Klotho蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞的抗衰老和促存活活性[8]。發(fā)生LVH時出現(xiàn)的病理變化，除心肌細(xì)胞肥大外，還會出現(xiàn)冠狀循環(huán)的微血管減少[9]，導(dǎo)致心肌局部缺血損傷。針對缺血再灌注損傷的心肌細(xì)胞，張軍等人[10]在大鼠乳鼠實驗中，采用Klotho蛋白處理可提高缺血再灌注損傷后心肌細(xì)胞的存活率，提高抗凋亡能力。針對ESRD或者M(jìn)HD患者，體內(nèi)低水平Klotho蛋白是一種潛在風(fēng)險，Klotho蛋白可能是一種潛在的心臟保護(hù)治療劑，可用作提示心臟損傷標(biāo)志物，補(bǔ)充Klotho蛋白為今后治療MHD患者心血管疾病提供新的手段。關(guān)于Klotho的心臟保護(hù)機(jī)制，仍需更多基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索。

綜上所述，MHD患者左心室肥厚發(fā)生率高，與Klotho蛋白和FGF23有關(guān)，合并高收縮壓者更易發(fā)生左心室肥厚。