曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫放療對(duì)乳腺癌術(shù)后患者心電圖異常率的影響

譚顯海，程子宇，董陶明

（景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江西 景德鎮(zhèn) 333000）

乳腺癌是一種由乳腺上皮細(xì)胞增殖引起的惡性腫瘤。由于乳腺并非維持人體生命活動(dòng)的重要器官，因此，并不致命。但由于乳腺癌細(xì)胞失去正常的細(xì)胞特性易脫落。癌細(xì)胞一旦脫落，游離癌細(xì)胞會(huì)隨血液或淋巴擴(kuò)散至全身，危害患者生命健康。目前，乳腺癌發(fā)病率和死亡率均較高。目前臨床針對(duì)乳腺癌主要有手術(shù)治療和輔助治療。相關(guān)研究[1]表明，在乳腺癌患者中，人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）過(guò)度表達(dá)較常見(jiàn)，其在生理?xiàng)l件下可調(diào)節(jié)組織細(xì)胞的增殖和分化，但HER-2若存在異常激活的情況下，將導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。20%～30%的乳腺癌患者存在HER-2過(guò)度表達(dá)，常提示預(yù)后不良。因此，特異性抑制HER-2過(guò)表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖是乳腺癌治療的重要靶點(diǎn)。曲妥珠單抗作為抗HER-2/neu的單克隆抗體，通過(guò)粘附在HER2上，可防止人表皮生長(zhǎng)因子粘附在HER2上，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；因抑制作用強(qiáng)、安全性較高，常被用于HER-2在不同階段過(guò)度表達(dá)的乳腺癌治療中。但該藥具有較高的心臟毒性，進(jìn)而影響治療效果[2]。為提高乳腺癌患者的治療效果，本研究將曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫放療應(yīng)用于乳腺癌患者中，以觀察該治療方式對(duì)乳腺癌患者心電圖異常率與血清指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月至2019年12月于本院就診的100例女性乳腺癌患者，根據(jù)治療方式不同分為兩組，各50例。對(duì)照組年齡30～47歲，平均年齡（37.64±1.25）歲；病程2～5年，平均病程（2.47±0.88）年；病理分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期16例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。觀察組年齡31～48歲，平均年齡（37.29±1.36）歲；病程2～5年，平均病程（2.52±0.86）年；病理分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期10例，Ⅳ期12例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；經(jīng)磁共振檢查確診；患者資料完整；具備讀寫能力，可配合調(diào)查；患者均簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究中所涉及藥物有過(guò)敏性反應(yīng)；有精神疾病及語(yǔ)言交流障礙；伴有其他嚴(yán)重疾病并發(fā)癥及遺傳疾病的患者；依從性差不能配合完成研究及調(diào)查；合并其他惡性腫瘤等影響生存質(zhì)量；接受其他方式治療；妊娠期及哺乳期女性；心、肝、腎功能嚴(yán)重不全。

1.2 方法 兩組均于術(shù)后1周行放化療，同時(shí)在化療前需行頸靜脈或鎖骨下靜脈置管，避免發(fā)生靜脈發(fā)炎。

對(duì)照組采用序貫放化療，化療方法為4xAC[表柔比星，輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000497，規(guī)格：50 mg）75 mg/m2，第1天+環(huán)磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084188，規(guī)格：0.5 g）500 mg/m2，第2天，靜脈用藥]→4xTH[多西他賽（廣東星昊藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20178011，規(guī)格：1 mL∶40 mg）75 mg/m2，第1天+紫杉醇（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059378，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，靜脈注射＞3 h，每次3周]?；熗瑫r(shí)輔以胃保護(hù)、止吐和白血病治療。3周為1個(gè)化療周期，每3個(gè)化療周期進(jìn)行一次影像學(xué)評(píng)價(jià)。放療：所有患者于化療后3周進(jìn)行乳腺癌常規(guī)檢查，在排除放療禁忌證后再進(jìn)行放療。根據(jù)病理分期，對(duì)胸壁淋巴結(jié)進(jìn)行放療。患者取仰臥位，患側(cè)上肢抬于頭部，健康側(cè)上肢放置于身體側(cè)，用CT模擬定位治療部位，從上頸部掃描到上腹部，用eclipse制定放療計(jì)劃系統(tǒng)，用瓦里安clinac 23ex直線加速器繪制正常心臟組織，用6MVX線片對(duì)病變胸壁進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕M織代償，處方劑量每5周15次60 Gy，要求95%等劑量曲線繞計(jì)劃靶區(qū)（PTV）旋轉(zhuǎn)，最小劑量點(diǎn)為處方劑量的110%，使危險(xiǎn)器官的計(jì)劃靶區(qū)在標(biāo)準(zhǔn)限值內(nèi)。在治療期間，如果患者有癥狀性充血性心力衰竭（CHF），當(dāng)其比正常下限水平（與基線值相比）15%時(shí)高或低時(shí)，終止治療。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈注射曲妥珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）AG，注冊(cè)證號(hào)：S20200002，規(guī)格：160 mg/瓶]治療，初始負(fù)荷為5 mg/kg，每周2次，根據(jù)患者耐受性確定治療時(shí)間，控制在40～100 min；保持劑量在每周3 mg/kg。如初次負(fù)荷量在患者耐受范圍內(nèi)，則此劑量可靜脈注射40 min。直至疾病進(jìn)展為止，觀察組均予曲妥珠單抗治療，標(biāo)準(zhǔn)為通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤擴(kuò)大或新病灶。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組心電圖異常率與血清指標(biāo)，①分別于化療前（T0）、化療4個(gè)周期后（T1）、放療前（T2）、放療后2個(gè)月（T3）后檢測(cè)兩組心電圖，患者于安靜狀態(tài)下取臥位，用12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢測(cè)，其中偶發(fā)早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩過(guò)速、交界性逸搏、左右束支傳導(dǎo)阻滯不完全性左右束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、S-TT異常等均為心電圖異常。②分別于T0、T1、T2、T3時(shí)采集兩組肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（北京普朗新技術(shù)有限公司）測(cè)量肌酸激酶同工酶（CK-MB）、α-羥丁酸脫氫酶（HBDH）、肌鈣蛋白I（TnI）、N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料結(jié)果以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心電圖異常率比較 T1、T2、T3時(shí)，觀察組心電圖異常率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組各時(shí)點(diǎn)心電圖異常率比較[n（%）]

2.2 兩組血清指標(biāo)比較 T0時(shí)，兩組TnI、NT-proBN水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T1、T2、T3時(shí)，兩組TnI、NT-proBN水平均高于T0時(shí)，且觀察組TnI、NT-proBN水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T0、T1、T2、T3時(shí)，兩組CK-MB、HBDH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組各時(shí)點(diǎn)血清指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組各時(shí)點(diǎn)血清指標(biāo)比較（±s）

注：CK-MB，肌酸激酶同工酶；HBDH，α-羥丁酸脫氫酶；TnI，肌鈣蛋白I；NT-proBNP，N-末端腦鈉肽；T0，化療前；T1，化療4個(gè)周期后；T2，放療前；T3，放療后2個(gè)月。與本組治療前比較，a P＜0.05

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3 討論

目前，我國(guó)乳腺癌的早期診斷率相對(duì)較低，患者多為50～60歲，且發(fā)病率呈上升和年輕化趨勢(shì)。鑒于晚期乳腺癌患者缺乏手術(shù)指征，因此，常采用放療和化療療法治療本病。乳腺癌是一種具有不同分子表型的系統(tǒng)性疾病，因此，治療方法和預(yù)后存在差異[4-5]。

在HER-2陽(yáng)性的乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖增強(qiáng)，發(fā)展、擴(kuò)散迅速，易轉(zhuǎn)移到其他組織器官。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，常規(guī)的放療、化療和手術(shù)無(wú)法有效控制癌細(xì)胞的局部和全身轉(zhuǎn)移。由于靶向藥物能特異性抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，因此，常被用于乳腺癌過(guò)度表達(dá)HER-2的治療。曲妥珠單抗是一種針對(duì)HER-2原癌基因腫瘤的針對(duì)性藥物，靜脈注射后，抗體靶向（特異性）作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，抑制生長(zhǎng)因子與腫瘤細(xì)胞的相互作用，這種作用是由于生長(zhǎng)因子結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制，HER-2受體結(jié)構(gòu)的解離，HER-2受體表達(dá)下調(diào)或HER-2受體信號(hào)通路干擾，具有起效迅速，可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，能顯著提高乳腺癌的生存率。該藥通過(guò)作用于HER-2受體的胞外部分，抑制HER-2和EGFR異二聚體的形成，阻斷Akt等酶的活性，進(jìn)而使原癌基因失活，最終阻止癌癥的發(fā)生。與化療藥物比較，曲妥珠單抗具有以下作用機(jī)制：①阻礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，抑制乳腺癌的增殖；②抑制HER-2等血管生長(zhǎng)因子的生長(zhǎng)，從而更能促使HER-2呈陰性。但曲妥珠單抗作為一種生物制劑，存在許多不良反應(yīng)，如呼吸困難、低血壓、心動(dòng)過(guò)速等，其中最嚴(yán)重的是心臟毒性[6]。

心臟毒性發(fā)生的重要指標(biāo)是CK-MB和HBDH。本研究結(jié)果顯示，T0、T1、T2、T3時(shí)，兩組CK-MB、HBDH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因?yàn)椋Ｇ闆r下，血清CK-MB升高，12～36 h達(dá)頂峰，72 h內(nèi)恢復(fù)正常，且有一定的時(shí)效性，因此，測(cè)量時(shí)間尤為重要。正常人心室肌中存在BNP，心功能損害可引起B(yǎng)NP升高，與心力衰竭程度呈正相關(guān)；而NT-proBNP對(duì)心功能評(píng)價(jià)的敏感性較高。本研究結(jié)果顯示，T1、T2、T3時(shí)，觀察組心電圖異常率高于對(duì)照組（P＜0.05），觀察組血清TnI和NT-proBNP水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明化療序貫放療后應(yīng)用曲妥珠單抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心電圖異常率與心臟毒性較高，心功能損害更嚴(yán)重，這可能與HER-2信號(hào)肽有關(guān)，其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與正常心功能密切相關(guān)。曲妥珠單抗可抑抑制HER-2蛋白的表達(dá)，影響心功能，導(dǎo)致心力衰竭，因此，治療期間應(yīng)實(shí)時(shí)檢測(cè)患者的心功能[7-8]。

綜上所述，化療序貫放療后應(yīng)用曲妥珠單抗可改善乳腺癌患者TnI、NT-proBN水平，但心電圖異常率與心臟毒性較高，因此，在應(yīng)用曲妥珠單抗前，需對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行心功能安全性檢查，密切監(jiān)測(cè)患者的心功能。