針灸相關(guān)療法治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析

黎曉靜，張志玲，黃培穎，張 皓

(1.廣州中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518000；2.深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.深圳市羅湖醫(yī)院集團東門社康中心，廣東 深圳 518000)

糖尿病神經(jīng)源性膀胱(Diabetic neurogenic bladder，DNB)是一種在糖尿病病程中由于排尿反射異常、膀胱功能障礙而出現(xiàn)的并發(fā)癥，臨床上主要表現(xiàn)為尿潴留、尿失禁、尿不盡等泌尿系統(tǒng)癥狀[1]。據(jù)流行病學調(diào)查[2]，我國約40%～80%的糖尿病患者深受DNB的困擾，即便在血糖控制良好的情況下，該病的發(fā)生率仍高達25%，且隨著糖尿病病程的延長而不斷攀升。由于該病發(fā)病隱匿，起始癥狀較輕，許多患者在早期未予重視。隨著病情發(fā)展，長期尿潴留不僅容易增加泌尿系感染的風險，嚴重影響生活質(zhì)量，甚者可能導致腎功能衰竭，引發(fā)尿毒癥，威脅患者生命[3]。

現(xiàn)代醫(yī)學主要認為DNB的發(fā)病可能與逼尿肌細胞損傷、神經(jīng)傳導通路障礙、尿道功能異常等機制相關(guān)[3]。目前在西醫(yī)治療上尚無針對該病的規(guī)范診療方案，除了控制血糖、排尿訓練等基礎(chǔ)治療外，多采用營養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、改善循環(huán)等藥物對癥治療及手術(shù)治療，但療效不確切且不良作用較大[4]。近年來愈來愈多的臨床研究顯示，針灸治療該病收效顯著，然而相關(guān)文獻所涉及的針灸療法種類頗多，各有優(yōu)勢，缺乏各種療法之間的比較，不便于臨床醫(yī)生在治療DNB患者時做出最優(yōu)選擇。因此，本研究盡可能完整地收集針灸相關(guān)療法治療DNB的研究并進行分類歸納，采用網(wǎng)狀Meta分析，通過各種療法之間的直接比較和間接比較，排序得出最優(yōu)治療方案，以期為DNB的治療提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入研究均為臨床隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)，語種限定為中、英文；所納入病例明確診斷為DNB，年齡、性別、種族不限；治療組為各類針灸相關(guān)療法，包括針刺、艾灸、溫針灸、電針、穴位貼敷、穴位注射、穴位按摩、走罐或針藥聯(lián)合療法等療法；對照組為單純藥物治療(包括西藥、中藥、中藥+西藥)，或是各類針灸相關(guān)療法之間的比較；結(jié)局指標：總有效率，總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，治療后患者的泌尿系統(tǒng)癥狀體征較前改善，彩超檢查膀胱殘余尿量較前明顯減少，則歸屬到“痊愈+顯效+有效”的范圍，如癥狀體征無改善或反而加重，膀胱殘余尿量無明顯減少或反而增多，則歸屬為“無效”。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻；非隨機對照試驗，如綜述、系統(tǒng)評價、評論及動物試驗等；與診斷標準不相符的文獻；無明確療效評價標準的文獻；研究內(nèi)容不吻合、干預措施及對照措施不一致的文獻；試驗設(shè)計不嚴謹?shù)奈墨I；信息不完整、數(shù)據(jù)無法提取的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wan Fang)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)置為從建庫到2020年12月。文獻語種限定為中、英文，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行。中文檢索詞包括“糖尿病神經(jīng)源性膀胱”“糖尿病膀胱”“無張力性膀胱”“針灸”“針刺”“針”“艾灸”“溫針”“電針”“火針”“穴位注射”“穴位埋線”“隨機對照”等，英文檢索詞包括“Urinary bladder,neurogenic”“Acupuncture”“Needles”“Moxibustion”“Electroacupuncture”“Warm needle”“Acupoint injection”“Acupoint catgut embedding”等。

1.4 文獻篩選 文獻篩選由兩位研究者獨立進行，如有爭議由第三位研究者協(xié)助解決。在剔除重復文獻后，閱讀文獻題目及摘要進行初篩，排除明顯不相符的文獻，然后嚴格按照納入標準，通過閱讀全文對余下的文獻進行復篩，最終確定納入文獻。采用統(tǒng)一表格提取所納入文獻的數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、受試者的一般資料、干預措施、療程等。

1.5 文獻方法學質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.2推薦的偏倚風險評估工具評價納入的RCT質(zhì)量，針對每一項研究結(jié)果，分別對隨機分配方法、分配方案隱蔽、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源等六項條目做出“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”或“高偏倚風險”的判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行直接Meta分析，二分類變量總有效率采用比值比(Odds ratio，OR)作為效應(yīng)指標，用95%置信區(qū)間 (Confidence intervals，CI) 表示OR是否有統(tǒng)計學意義。采用χ2檢驗及I2檢驗進行異質(zhì)性分析，若P>0.10且I2<50%，則認為多個同類研究具有同質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量；反之則采用隨機效應(yīng)模型。采用ADDIS 1.16.6軟件進行網(wǎng)狀Meta分析，所有模型均應(yīng)用潛在尺度減少因子(Potential scale reduced factor，PSRF)判斷迭代效果的收斂性，若PSRF值在1.00～1.05范圍內(nèi)，則表示該模型穩(wěn)定性良好，可進行下一步數(shù)據(jù)分析；否則采用Extend按鈕手動迭代，直至PSRF值在1.00～1.05范圍內(nèi)方可進行數(shù)據(jù)分析。對于生成Node Split節(jié)點的研究，若P>0.05，表示所納入研究直接比較和間接比較間一致性較好，采用Consistency模型進行分析；反之，則采用Inconsistency模型。采用Stata 14.0軟件繪制網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖及漏斗圖。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究特征 本研究共檢索出415篇相關(guān)文獻，其中CNKI 95篇，VIP 91篇，WANFANG 164篇，CBM 61篇，Pubmed 1篇，Embase 2篇，Cochrane Library 1篇。嚴格按照所制定的納入標準及排除標準，經(jīng)過閱讀題目、摘要及全文后共剔除382篇文獻，最終納入Meta分析的文獻33篇[5-37]，共納入2434例患者。納入的所有研究中，有2項研究[13，30]為三臂試驗，其余[5-12,14-29,31-37]均為雙臂研究。納入研究特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 文獻方法學質(zhì)量評價 納入的33項研究均采用隨機分配方法，其中9項研究[8，10，12，14-15，17-18，20，26]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組，4項研究[6，22，24，32]按就診順序進行隨機分組，20項研究[5，7，9，11，13，16，19，21，23，25，27-31，33-37]未詳細說明所采用的隨機方法。所有研究均無選擇性報告研究結(jié)果且無其他偏倚來源，1項研究[26]描述了分配隱藏，1項研究[18]采用了單盲，1項研究[9]報告了脫落病例。偏倚風險評估見圖1。

圖1 納入研究偏倚風險匯總圖

2.3 直接Meta分析 除臨床總有效率方面M(穴位按摩+中藥) 與A(西藥)、E(針刺+艾灸)與A(西藥)、J(針刺)與A(西藥)、D(針藥聯(lián)合療法)與B(中藥)、D(針藥聯(lián)合療法)與E(針刺+艾灸)、B(中藥)與A(西藥)及減少膀胱殘余尿量方面E(針刺+艾灸)與A(西藥)外，其他各組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 直接Meta分析

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)：證據(jù)網(wǎng)絡(luò)形成主要以西藥為中心的 17 個干預節(jié)點的星狀結(jié)構(gòu)。圓點代表樣本量大小，線段的粗細代表文獻的數(shù)量。其中A(西藥)樣本量最大，D(針藥聯(lián)合療法)與A(西藥)之間的直接比較數(shù)量最多。共形成3個閉合環(huán)，分別為西藥-(艾灸+藥物聯(lián)合療法)-中藥、西藥-針藥聯(lián)合療法-中藥、西藥-針藥聯(lián)合療法-(針刺+艾灸)。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見圖2。

2.4.2 總有效率：納入的研究數(shù)據(jù)在Consistency模型、Inconsistency模型及Node Split模型的PSRF值均在1.00～1.04范圍內(nèi)，表明迭代效果的收斂性良好，該模型較為穩(wěn)定，可進行下一步數(shù)據(jù)分析。Node Split模型顯示，A(西藥)與B(中藥)直接比較與間接比較P=0.57，A(西藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.58，B(中藥)與D(針藥聯(lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.88，B(中藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)直接比較與間接比較P=0.55，D(針藥聯(lián)合療法)與E(針刺+艾灸)直接比較與間接比較P=0.19，均P>0.05，說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果之間一致性良好，可采用Consistency模型進行分析。同時利用Inconsistency 模型檢驗所得結(jié)果是否可靠。Inconsistency 模型下產(chǎn)生2個非一致性模型因子，分別為95%CI[-2.27,1.62]和95%CI[-0.97,1.47]，區(qū)間均包括0，結(jié)合其非一致性模型標準差95%CI(0.05,2.40)，區(qū)間包括1，說明Consistency模型下臨床總有效率結(jié)果穩(wěn)定可靠。結(jié)果顯示，在提高總有效率方面：①與A(西藥)相比，D(針藥聯(lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、I(穴位貼敷)、K(艾灸+走罐)、L(穴位注射+西藥)、M(穴位按摩+中藥)、N(電針)、O(艾灸)療效更佳；②與B(中藥)相比，D(針藥聯(lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳；③與C(中藥+西藥)相比，D(針藥聯(lián)合療法)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳；④與E(針刺+艾灸)相比，H(電針+藥物聯(lián)合療法)、N(電針)療效更佳；⑤與J(針刺)相比，N(電針)療效更佳；其余比較均無統(tǒng)計學意義，見表3。通過排序概率圖來評估療效排序，療效排名前6位的治療措施依次為N(電針)、H(電針+藥物聯(lián)合療法)、D(針藥聯(lián)合療法)、G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)、F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)、K(艾灸+走罐)，見圖3。

注：A：西藥；B：中藥；C：中藥+西藥；D：針藥聯(lián)合療法；E：針刺+艾灸；F：艾灸+藥物聯(lián)合療法；G：溫針灸+藥物聯(lián)合療法；H：電針+藥物聯(lián)合療法；I：穴位貼敷；J：針刺；K：艾灸+走罐；L：穴位注射+西藥；M：穴位按摩+中藥；N：電針；O：艾灸

表3 總有效率網(wǎng)狀Meta分析

圖3 臨床總有效率排序圖

2.5 小樣本效應(yīng)檢測 采用Stata 14.0軟件繪制網(wǎng)狀Meta的漏斗圖，結(jié)果顯示漏斗圖存在不對稱，提示存在小樣本效應(yīng)及發(fā)表偏倚，見圖4。圖中游離于漏斗外的5個點主要代表3篇關(guān)于A(西藥)與G(溫針灸+藥物聯(lián)合療法)的文獻、2篇關(guān)于A(西藥)與F(艾灸+藥物聯(lián)合療法)的文獻，說明關(guān)于該2項研究的文獻可能存在小樣本效應(yīng)，而其余研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性小。再次對相關(guān)研究數(shù)據(jù)進行分析，基本排除該偏倚為臨床研究方法或統(tǒng)計分析導致，故不予剔除。

圖4 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

DNB具有發(fā)病率高、起病隱匿、易遷延失治等特點，其發(fā)病機制不明，缺乏相應(yīng)的診療指南，西醫(yī)治療療效不盡人意，患者依從性差。中醫(yī)學根據(jù)DNB癥狀將其歸屬于“消渴”“癃閉”“淋證”等范疇。中醫(yī)認為，消渴日久，燥熱耗氣傷陰，腎陽虛衰，不能溫煦鼓舞膀胱氣化，導致膀胱氣化無權(quán)，開合失司，故見小便不利或尿失禁。其病位在膀胱，但與肺、脾、腎、肝、三焦等臟腑相關(guān)[1]?；谂嘌a脾腎，調(diào)理膀胱氣機的治則，愈來愈多的針灸療法被應(yīng)用于DNB的治療，其機理可能與通過刺激經(jīng)絡(luò)穴位從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、促使逼尿肌收縮、改善能量代謝紊亂及降低血糖濃度等機制相關(guān)[38]。由于針灸療法種類繁多，因此通過網(wǎng)狀Meta分析比較不同針灸療法之間的療效差異，對篩選出治療DNB的最優(yōu)方案有著重大意義。

本研究對15種不同治療方案進行了直接 Meta分析以及貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析。通過逐一對比關(guān)于臨床總有效率的直接和間接比較發(fā)現(xiàn)，直接比較中具有統(tǒng)計學意義的結(jié)果在間接比較中亦體現(xiàn)出差異性，兩者契合度較高。結(jié)合臨床總有效率的綜合排序來看，針灸相關(guān)療法聯(lián)合藥物總體上優(yōu)于單一西藥治療，且N(電針)及H(電針+藥物聯(lián)合療法)療效最佳。研究表明[39]，電針通過持續(xù)的電流刺激可誘發(fā)神經(jīng)肌肉反射活動,從而調(diào)控促進膀胱逼尿肌與尿道括約肌的協(xié)調(diào)性，對排尿和儲存功能產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，促進排尿功能恢復的作用較為顯著。因此，臨床上治療DNB時，單個干預措施可優(yōu)先選擇電針，綜合療法中電針+藥物療法的優(yōu)勢較為突出。

續(xù) 表

本研究的局限性：①納入的文獻質(zhì)量偏低，采用隨機分配方法的文獻并未詳細說明隨機化過程。此外，除了1項研究[26]描述了分配隱藏，1項研究[18]采用了單盲，其余文獻均未詳細說明分配隱藏及盲法；②由于針灸療法的特殊性，對穴位的選擇、針灸的手法、時間、頻率、療程等難以統(tǒng)一，存在實施偏倚；③部分針灸療法因原始數(shù)據(jù)缺失而未被納入，對全面評價多種針灸療法產(chǎn)生一定影響；④缺乏對針灸療法安全性的評價；⑤直接Meta分析比較中多個組間對照存在較大的異質(zhì)性，可能影響最終的檢驗效能。因此，本研究結(jié)果仍需多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗加以驗證，以進一步為針灸治療DNB提供更有利的循證醫(yī)學證據(jù)。