小劑量地塞米松輔助治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥對(duì)NLR和PLR值及肝功能的影響

蔣鐵根 鄭麗

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，重度或治療效果不佳的ICP可明顯增加圍產(chǎn)兒的并發(fā)癥和產(chǎn)后出血發(fā)生率，早期干預(yù)治療能改善肝臟功能，降低產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)[1]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能促進(jìn)膽汁的分泌和排泄，減輕肝內(nèi)膽汁淤積癥狀，改善肝臟功能[2]。有研究證實(shí)[3]，ICP患者機(jī)體處于炎癥高反應(yīng)狀態(tài)，母胎的免疫調(diào)節(jié)和代謝功能異常，誘發(fā)和加重膽汁淤積和肝功能損害。地塞米松為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，能有效控制機(jī)體的炎癥水平[4]。近年來(lái)，我們對(duì)ICP患者給予小劑量地塞米松輔助治療，觀察其對(duì)炎癥、肝功能和妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇海安市腫瘤醫(yī)院婦產(chǎn)科2018年1月—2020年3月收治的ICP孕產(chǎn)婦72例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕期無(wú)法解釋的皮膚瘙癢，總膽汁酸(TBA)≥10 μmol/L，排除其他肝膽器質(zhì)性疾病，符合ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；首次確診，病歷資料完整，未經(jīng)ICP 相關(guān)治療；患方知情同意，獲得醫(yī)學(xué)倫理審批。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：其他各型肝炎，肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤、梗阻性疾??；其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢；妊娠期其他合并癥，血液系統(tǒng)和免疫功能異常；重要器官功能不全，嚴(yán)重糖尿?。惶夯位蛳忍煨约膊?，藥物使用禁忌證，智力障礙或精神異常不能配合研究等。年齡20～35歲，平均(26.57±3.41)歲；孕周28～37周，平均(33.67±1.84)周；病程2～17周，平均(8.12±2.47)周；初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦42例；平均孕次(2.64±0.73)次，平均產(chǎn)次(1.75±0.42)次。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表示法分成對(duì)照組和觀察組，各36例；兩組一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、研究方法

(1)對(duì)照組：加強(qiáng)產(chǎn)婦和胎兒的監(jiān)護(hù)，囑產(chǎn)婦取左側(cè)臥位休息，適當(dāng)吸氧，以增加胎盤(pán)血流量；做好生活飲食指導(dǎo)、心理疏導(dǎo)等生活干預(yù)。將丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射液(廠商：雅培制藥；國(guó)藥準(zhǔn)字：J20171064)0.5 g加入5%葡萄糖溶液250 mL中緩慢靜滴，每天1次，2周為1個(gè)療程。(2)觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用地塞米松磷酸鈉注射液(生產(chǎn)商：國(guó)藥容生制藥；國(guó)藥準(zhǔn)字：H41020035；規(guī)格：2 mg/1 mL)治療。地塞米松6～8 mg加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜滴，每天1次，5～7 d后改成4 mg；2周為1個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)

(1)炎癥指標(biāo)：采用ELISA法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)各類血細(xì)胞的絕對(duì)值，計(jì)算中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)值。(2)肝功能指標(biāo)：檢測(cè)血清甘膽酸(CG)與TBA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和堿性磷酸酶(ALP)水平。(3)臨床癥狀指標(biāo)：評(píng)價(jià)瘙癢癥狀評(píng)分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)和生活舒適指數(shù)(SSD)等指標(biāo)。(4)圍產(chǎn)兒并發(fā)癥：統(tǒng)計(jì)胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染Ⅱ°以上、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒入住NICU等發(fā)生率。(5)不良反應(yīng)：監(jiān)測(cè)和處理藥物不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、炎癥指標(biāo)變化的比較

兩組IL-12、TNF-α、NLR和PLR等指標(biāo)治療前無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療2周時(shí)觀察組指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組炎癥指標(biāo)變化的比較

二、肝功能指標(biāo)變化的比較

兩組CG、TBA、ALT和ALP水平治療前無(wú)差異(P>0.05)；治療2周時(shí)觀察組指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較

三、臨床指標(biāo)變化的比較

兩組瘙癢癥狀、PSQI和SSD評(píng)分治療前無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療2周時(shí)觀察組瘙癢癥狀和PSQI評(píng)分顯著低于對(duì)照組，SSD評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床指標(biāo)變化的比較

四、圍產(chǎn)兒并發(fā)癥的比較

兩組均未發(fā)生圍產(chǎn)期母嬰死亡病例。觀察組的胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒入住NICU等圍產(chǎn)兒并發(fā)癥率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組療效指標(biāo)的比較

五、藥物不良反應(yīng)

兩組僅出現(xiàn)數(shù)例輕微的胃腸道不適和皮疹等輕度反應(yīng)，觀察組無(wú)炎癥感染、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松、心血管損害、停藥綜合征、胎兒畸形等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

有研究證實(shí)[6]，血清TBA和CG水平顯著升高，刺激肝細(xì)胞分泌多種IL和TNF等炎癥介質(zhì)，誘發(fā)和活化中性粒細(xì)胞和血小板的聚集黏附能力，引發(fā)過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高機(jī)體的炎癥狀態(tài)。母體的炎癥反應(yīng)可損傷胎盤(pán)和導(dǎo)致灌注和生理功能障礙，與胎兒的負(fù)面影響呈顯著相關(guān)性。本研究中，觀察組患者加用小劑量地塞米松治療2周后，IL-12和TNF-α水平、NLR和PLR值等炎癥指標(biāo)較治療前和對(duì)照組顯著下降(P<0.05)，明顯抑制了機(jī)體過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕了炎癥狀態(tài)。IL-12和TNF-α能誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，是Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答的決定因素；NLR和PLR是利用血常規(guī)參數(shù)衍生的新型炎癥標(biāo)志物，反映了機(jī)體的炎癥水平和程度，可作為ICP輔助診斷和病情評(píng)估的標(biāo)志物[7]。地塞米松具有強(qiáng)大的非特異性抗炎作用，能抑制中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向血管外移行，降低毛細(xì)血管壁的通透性，穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，減輕炎癥浸潤(rùn)性反應(yīng)；抑制TL和和TNF等多種炎癥細(xì)胞因子的基因表達(dá)水平，從而抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞免疫[8]。孫淵淵[9]研究證實(shí)突發(fā)性耳聾患者的NLR和PLR值相對(duì)較高，采用地塞米松聯(lián)合音樂(lè)治療后，NLR和PLR值明顯降低，有助于聽(tīng)力的提高，改善了疾病預(yù)后；李桂香等[10]對(duì)ICP患者在SAMe治療的基礎(chǔ)上加用地塞米松治療，顯著降低了IL-12和TNF-α水平，減輕肝臟炎癥反應(yīng)，均與本研究的結(jié)果相一致。

內(nèi)分泌激素失衡是ICP的主要發(fā)病機(jī)制之一，血清雌激素和孕酮水平隨著孕周的增加而不斷增高，肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性下降，合成和代謝功能下降；膽管平滑肌張力降低，肝臟對(duì)膽汁的攝取和排泄能力下降，導(dǎo)致膽汁不同程度的淤積；機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平升高，致使血中CG含量增高[11]。血清TBA和CG水平持續(xù)升高，毛細(xì)血管內(nèi)膽汁淤積及膽栓形成，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、水腫和點(diǎn)狀壞死，肝功能出現(xiàn)程度不同的損害。膽酸在外周循環(huán)中的堆積，刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢產(chǎn)生皮膚瘙癢癥狀，影響患者的睡眠質(zhì)量，降低了生活舒適度[12]。本研究中，觀察組治療后CG、TBA、ALT和ALP水平較治療前和對(duì)照組顯著下降，瘙癢癥狀和PSQI評(píng)分顯著降低，SSD評(píng)分升高(P<0.05)，改善了肝功能和臨床癥狀，提高了生活舒適度。ALT和ALP是肝功能損傷最常用的肝酶指標(biāo)；TBA是肝功能損害時(shí)較早出現(xiàn)的指標(biāo)，CG是妊娠晚期血清最主要的膽汁酸組分，能敏感地反映肝損害的程度。地塞米松能通過(guò)胎盤(pán)屏障，誘導(dǎo)溶酶體活性抑制雌激素產(chǎn)生，減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，從而非特異性降低膽紅素水平；地塞米松具有強(qiáng)大的抗過(guò)敏作用，減輕過(guò)敏性充血水腫、炎性滲出和皮疹，改善皮膚瘙癢等癥狀[4]。譚白菊[13]對(duì)ICP患者加用地塞米松治療，TBA、TBil、ALT、AST等水平顯著下降，改善了免疫功能狀態(tài)和肝臟功能；雷小紅等[3]對(duì)ICP患者聯(lián)合地塞米松治療，ALT、AST、DBil和TBA等肝功能指標(biāo)顯著降低，皮膚瘙癢改善程度高于對(duì)照組，均與本研究的結(jié)果相一致。

高血清CG和TBA水平的細(xì)胞毒性促進(jìn)組織細(xì)胞的氧化磷酸化，影響機(jī)體的代謝功能；破壞線粒體膜產(chǎn)生大量的氧自由基，損害胎盤(pán)組織及胎兒細(xì)胞，影響胎兒呼吸功能；高濃度膽汁刺激和誘發(fā)臍動(dòng)脈和胎盤(pán)絨毛血管收縮，胎盤(pán)灌注量明顯減少；刺激和增強(qiáng)子宮平滑肌的收縮，增加了胎兒窘迫、胎糞污染和早產(chǎn)率，顯著提高圍產(chǎn)兒的并發(fā)癥和病死率[1]。在本研究中，觀察組的胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、早產(chǎn)、新生兒窒息、新生兒入住NICU等圍產(chǎn)兒并發(fā)癥發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)，顯著改善了妊娠結(jié)局。地塞米松通過(guò)強(qiáng)大的抗炎、抗過(guò)敏和免疫抑制作用，降低胎盤(pán)血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，解除臍血管和胎盤(pán)絨毛血管的痙攣，改善胎盤(pán)血液動(dòng)力學(xué)；還能促進(jìn)胎兒的肺成熟，避免早產(chǎn)兒發(fā)生窒息和呼吸窘迫綜合征[2]。向華[14]對(duì)ICP患者聯(lián)合地塞米松治療，炎癥指標(biāo)和肝功能指標(biāo)水平明顯下降，早產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、胎兒窘迫率、新生兒窒息率顯著下降，總有效率明顯提高，抑制了母體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了胎兒生長(zhǎng)；高曉貞[19]對(duì)ICP患者加用地塞米松治療，肝功能指標(biāo)明顯改善，剖宮產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫和新生兒窒息率顯著低于常規(guī)組，改善了妊娠結(jié)局，均與本研究的結(jié)果相一致。

地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素，在取得較好療效的同時(shí)，藥物不良反應(yīng)也是臨床關(guān)注的話題，長(zhǎng)期大劑量使用可能會(huì)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征、誘發(fā)感染、上消化道潰瘍、抑制胎兒下丘腦垂體的發(fā)育、精神癥狀、加重高血壓和高血糖等，但個(gè)體差異較大[15]。本研究中首先排除用藥的禁忌證，根據(jù)患者的體質(zhì)量指數(shù)每天采用6～8 mg的小劑量給藥，使用5～7 d后改成4 mg，總療程一般不超過(guò)2周，避免了長(zhǎng)期大劑量使用皮質(zhì)激素帶來(lái)的不良反應(yīng)；觀察組患者僅有數(shù)例輕微的胃腸道不適和皮疹，未發(fā)生消化性潰瘍、誘發(fā)感染、心血管損害、停藥綜合征、胎兒畸形等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組的不良反應(yīng)率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)，證實(shí)了小劑量地塞米松治療ICP對(duì)母嬰具有較高的安全性。李桂香等[10]對(duì)ICP患者在SAMe治療的基礎(chǔ)上加用地塞米松治療，未發(fā)生明顯不良反應(yīng)和事件，安全性高，與本研究的結(jié)果相一致。

綜上所述，采用地塞米松輔助治療ICP，能減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)膽汁的代謝和排泄，改善肝功能和妊娠結(jié)局，降低產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)，臨床用藥安全性較高。