丙型肝炎持續(xù)病毒應(yīng)答與肝硬化食管胃靜脈曲張患者內(nèi)鏡治療后再出血的相關(guān)性

黃曉銓 吳玲 姜思雨 李鋒 陳世耀

隨著抗病毒治療的開展，許多丙型肝炎患者都可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR)，并改善肝纖維化[1-3]。但仍有部分患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化，出現(xiàn)食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水等門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥[4]。內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自?lián)合胃靜脈曲張組織膠注射是肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血二級(jí)預(yù)防的一線治療方法[5,6]。對(duì)于HCV相關(guān)的肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者，SVR是否影響內(nèi)鏡治療療效尚不明確。本研究納入丙型肝炎肝硬化食管胃靜脈曲張出血并接受內(nèi)鏡治療的患者，根據(jù)接受內(nèi)鏡治療時(shí)是否獲得SVR分組，比較HCV是否清除對(duì)內(nèi)鏡治療效果的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2013年1月至2019年12月因丙肝肝硬化食管胃靜脈曲張入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，并接受內(nèi)鏡治療患者49例。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①根據(jù)影像學(xué)、生化指標(biāo)、臨床資料及肝臟病理學(xué)檢查等資料診斷肝硬化門脈高壓患者；②年齡18～80歲；③基本病例資料(基本信息、實(shí)驗(yàn)室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學(xué)、隨訪信息)完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未接受內(nèi)鏡治療患者；②無食管胃靜脈曲張出血時(shí)患者；③內(nèi)鏡治療后隨訪時(shí)間<3個(gè)月的患者。

二、研究方法

收集患者入院一般資料(性別、年齡、合并疾病情況、接受抗HCV情況、HCV清除情況、血常規(guī)、血生化、凝血功能、腹部超聲、門脈血管CTA影像學(xué)檢查)，并隨訪患者至內(nèi)鏡治療后的再出血和生存情況。所有患者隨訪3年或隨訪至2020年11月30日。

三、內(nèi)鏡治療方法

內(nèi)鏡治療采用全身靜脈麻醉。治療器械和設(shè)備包括Olympus GIF-H 260胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器、常州賀利氏微創(chuàng)結(jié)扎器、康派特(栓塞型)醫(yī)用膠、聚桂醇注射液。先行胃鏡檢查，對(duì)存在食管靜脈曲張患者行套扎治療：從食管胃結(jié)合部開始，選擇明顯膨隆于黏膜表面的曲張靜脈根部螺旋式向口側(cè)食管移動(dòng)逐一套扎；對(duì)存在胃靜脈曲張患者行組織膠治療：采用三明治夾心法，選擇目標(biāo)靶血管后將注射針刺入靶血管，按照聚桂醇-組織膠-聚桂醇順序注入，確保組織膠全部進(jìn)入血管后拔出針芯，套管壓迫數(shù)秒鐘。操作完成后，確認(rèn)無活動(dòng)性出血再退鏡。術(shù)后患者禁食24 h，觀察患者生命體征及出血情況。

四、觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)為首次內(nèi)鏡治療后3年的再出血率，次要指標(biāo)為內(nèi)鏡治療后3年的全因死亡，包括上消化道出血、肝性腦病、肝功能衰竭等導(dǎo)致的死亡。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用GraphPad Prism 8繪圖。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，符合正態(tài)分布且方差齊性的資料采用成組t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)；應(yīng)用Cox回歸進(jìn)行單因素分析，將P<0.2的因素納入Cox回歸多因素分析；采用Kaplan-Meier生存曲線描述生存時(shí)間及無再出血時(shí)間，并運(yùn)用Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存曲線的組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、入選對(duì)象基本資料

共納入49例丙型肝炎肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血患者，其中男性23例，女性26例，年齡為(59.2 ± 9.6)歲。有9例在出血后才發(fā)現(xiàn)HCV感染，從發(fā)現(xiàn)HCV感染到首次出現(xiàn)靜脈曲張破裂出血的中位時(shí)間為2674 d。按照首次接受內(nèi)鏡治療預(yù)防出血時(shí)HCV是否能夠檢出分為兩組，其中SVR組26例，nSVR組23例。兩組患者首次接受內(nèi)鏡治療時(shí)的年齡、性別、是否合并肝惡性腫瘤、高血壓、糖尿病、門靜脈血栓、既往脾切除情況及肝功能分級(jí)、MELD評(píng)分等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 SVR組與nSVR組患者基本資料比較

二、HCV清除對(duì)內(nèi)鏡治療后再出血和生存的影響

隨訪中位時(shí)間為1 095 d。SVR組與nSVR組患者內(nèi)鏡治療后1年、2年和3年的無出血率分別為78.4%比73.9%，58.9%比63.4%，58.9%比43.4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.478)。隨訪中死亡3例，分別死于急性上消化道出血、肝功能衰竭和肝腫瘤破裂，Kaplan-Meier分析提示兩組患者內(nèi)鏡治療后生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.667)(圖1)。

圖1 隨訪3年SVR組與nSVR組內(nèi)鏡治療后無出血率和生存率比較

三、影響內(nèi)鏡治療后再出血的單因素及多因素分析

共有3例患者僅接受了食管靜脈曲張?zhí)自委煟?例患者僅接受了胃靜脈曲張組織膠治療，41例患者接受了套扎聯(lián)合組織膠治療。將年齡、是否合并糖尿病、HCV是否清除，是否合并肝惡性腫瘤，Child-Pugh分級(jí)、合并門靜脈系統(tǒng)血栓情況、既往是否行脾切除、是否同時(shí)行食管套扎聯(lián)合胃組織膠注射治療，納入Cox回歸單因素分析和多因素分析，發(fā)現(xiàn)食管套扎聯(lián)合胃組織膠治療是降低再出血的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.21,95%CI:0.08～0.53,P=0.001)，HCV是否清除不影響肝硬化食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡治療預(yù)防再出血的效果(HR=0.73,95%CI:0.30～1.76，P=0.48)。見表2。

表2 影響內(nèi)鏡治療后再出血的單因素及多因素分析

討 論

抗病毒治療后90%以上丙型肝炎患者能夠獲得SVR[7]，然而對(duì)于丙型肝炎肝硬化患者獲得SVR與內(nèi)鏡治療食管胃靜脈曲張破裂出血后再出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系鮮見報(bào)道。

Baveno VI指南提出，病因治療可改善肝臟結(jié)構(gòu)和功能、降低患者門靜脈高壓，并減少并發(fā)癥的發(fā)生，故對(duì)于肝硬化患者應(yīng)積極針對(duì)病因治療；對(duì)于曲張靜脈破裂急性出血的患者，推薦及時(shí)行內(nèi)鏡治療，食管靜脈曲張患者首選內(nèi)鏡套扎治療、胃靜脈曲張患者首選組織膠注射治療[6]。一項(xiàng)隨訪12年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，獲得SVR可預(yù)防Child-Pugh A級(jí)丙型肝炎肝硬化患者食管靜脈曲張的進(jìn)展[8]。一項(xiàng)納入868例患者的多中心臨床研究也發(fā)現(xiàn)，基于DAA的SVR可顯著降低Child-Pugh A級(jí)肝硬化患者的臨床疾病進(jìn)展，但是不改善Child-Pugh B、C級(jí)肝硬化患者的生存預(yù)后[9]。在Nagaoki等[10]的研究中，雖然獲得SVR可減少丙型肝炎肝硬化患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生，且延長(zhǎng)了其生存期，但未見門脈高壓的改善。故獲得SVR后是否改善失代償期肝硬化患者生存尚存在爭(zhēng)議，且其對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血內(nèi)鏡治療效果的影響尚不明確。

多因素分析發(fā)現(xiàn)，同時(shí)行食管靜脈曲張?zhí)自?lián)合胃靜脈曲張組織膠治療是最佳內(nèi)鏡治療策略，可顯著減少內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險(xiǎn)。隨訪發(fā)現(xiàn)，53.1%的丙型肝炎肝硬化相關(guān)食管胃靜脈曲張患者在首次出血時(shí)為HCV清除狀態(tài)，HCV是否清除不影響這些患者的Child-Pugh分級(jí)、MELD評(píng)分和合并門靜脈血栓情況；9例患者直至出血才發(fā)現(xiàn)HCV感染；從發(fā)現(xiàn)HCV感染到發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血的中位時(shí)間約為7.3年。

肝功能的恢復(fù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，抑制病毒能夠減緩肝細(xì)胞損傷，改善肝硬化門脈高壓患者的自然病程，有望降低門脈壓力，尤其是Child-Pugh A級(jí)的患者，且靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)降低[7,11,12]；但逆轉(zhuǎn)的實(shí)現(xiàn)只存在于肝纖維化的早期階段，既往研究中，獲得SVR的患者肝功能尚好，且未出現(xiàn)過靜脈曲張破裂出血，而是否獲得SVR對(duì)肝硬化患者5年內(nèi)發(fā)生失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)無影響[13-16]。本研究的患者已發(fā)生過一次靜脈曲張破裂出血，包括Child-Pugh B及C級(jí)的患者，且存在門靜脈血栓等并發(fā)癥，已進(jìn)入失代償階段。內(nèi)鏡治療預(yù)防食管胃靜脈曲張破裂出血，處理掉有高風(fēng)險(xiǎn)出血的血管，在一定時(shí)間內(nèi)預(yù)防了血管破裂出血的發(fā)生，而是否產(chǎn)生SVR對(duì)內(nèi)鏡治療后的3年內(nèi)的再出血效果沒有影響。

綜上所述，HCV是否清除不影響肝硬化食管胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡治療預(yù)防再出血的療效，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自?lián)合胃靜脈曲張組織膠治療是最佳治療選擇。