分子影像學與纖維化（一）：組織纖維化形成

李周雷 譚婉紅 陳仲本 陳菲

纖維化是由組織損傷或炎癥引起的進行性瘢痕形成的過程，可導致器官損傷和衰竭［1］。纖維化疾病在人類疾病中占比很大，在全世界范圍內，組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因，據美國有關統(tǒng)計資料證明，該國因各種疾病而致死的病人中，近45%可歸于組織纖維增生疾?。?］。心房顫動、動脈粥樣硬化、肥厚型心肌病、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病性腎病、特發(fā)性肺纖維化、炎性腸病、硬皮病和胰腺癌等疾病常伴有纖維增生［3-5］。盡管醫(yī)學界對這些纖維化疾病的研究取得了重大進展，但目前尚無可用于阻止纖維化進程的藥物［6］。因此，積極發(fā)展阻止瘢痕形成或逆轉纖維組織的療法十分重要。

現(xiàn)有的抗纖維化療法只能減緩纖維化進展速度［7,8］，纖維化治療藥物開發(fā)存在多重復雜挑戰(zhàn)。有些疾病相關的纖維化進展可能很慢（非酒精性脂肪性肝炎），會導致臨床試驗過程漫長且花費巨增［9］；有些則存在明顯異質性（特發(fā)性肺纖維化），當進展慢者和進展快者同時入選時，很難進行臨床試驗數據分析［10］。對于新型靶向治療來說，評估目標患者群體中靶標表達（在患病組織中治療靶標的表達是否顯著增加）和靶標結合（藥物是否與興趣靶標成功結合）至關重要［11］。在大多數情況下，臨床缺乏對患者進行精準分組、量化靶標及早期監(jiān)測纖維化疾病對治療響應的方法。

CT、超聲和MRI 等成像技術可檢測到肺、肝和心臟中已形成的纖維化組織，但對疾病早期檢測較不敏感，無法區(qū)分活動性疾病與穩(wěn)定的纖維化組織［12,13］。另外，纖維化發(fā)生發(fā)展存在異質性，即在相同疾病引發(fā)的纖維化存在激活通路的差異也需闡明，對靶向療法的建立至關重要［14］?；顧z雖然可以檢測纖維化激活途徑，但是精準獲取活檢位置存在困難，且具有一定風險。

分子成像作為一種安全無創(chuàng)的顯像方法應運而生［15,16］。分子探針可識別特定蛋白質、受體或生物過程的小分子、肽或抗體，并對其進行可視化。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）可檢測到皮摩爾濃度級別的生物目標物，且PET 可進行定量分析。PET 靈敏度高、定量準確非常適合于測量靶向物質與靶標的親和性。但是，PET 和SPECT 空間分辨率較低，且目前大多探針半衰期較短，并具有輻射性，實現(xiàn)長期實時監(jiān)測存在一定困難［17-19］。MRI 及其他以解剖學為基礎的成像方式可提供更高的分辨率，但在檢測的分子靶標上受到很多限制；超聲對比劑則僅限于血管空間，而光學成像需要光能穿透組織，從而只限制于淺表或半侵入式應用［20］。因此，對這些成像方式進行組合有望獲得更多信息。

纖維化是傷口愈合過程發(fā)生異變的結果，盡管最初組織損傷的病因可能大不相同，但組織從損傷到發(fā)生炎性反應再到梗死的響應過程是相同的［21,22］。組織對損傷的反應可在任一點發(fā)生失調，促使進程從修復和再生轉移到最終纖維化［23］，而其中許多失調成因都可通過靶向分子探針完成可視化（圖1）。理想的纖維化分子探針應靶向于特定的纖維化過程，靶標應在纖維化組織中具有高表達，并在非纖維化組織中表達很低或無表達；應量化分析和疾病分期需求，在較大的動態(tài)范圍內探針攝?。ㄐ盘枺S疾病升級而呈線性陡峭地增加；對于病情分期要求，探針攝取要得以精確測量，以對疾病不同階段準確量化；為了測量探針與靶標的親和力，探針攝取應可通過競爭性配體以劑量變化調節(jié)［24-26］。迄今為止，已有超過20 種可用的分子探針，用于對纖維化和與纖維化相關過程（如血管滲漏、凝血和免疫系統(tǒng)激活）的分子成像等［15,16］，其中大多數處于基礎研發(fā)階段。

圖1 導致纖維化的傷口愈合反應的示意圖。a)組織損傷導致細胞死亡和免疫細胞大量富集：巨噬細胞遷移到受傷區(qū)域；b)組織損傷導致內皮通透性增加（即血管滲漏），并激活凝血反應并形成纖維蛋白凝塊；c)成纖維細胞遷移至受傷區(qū)域；d)遷移而來的成纖維細胞被激活并轉化為肌成纖維細胞；e)形成臨時的細胞外基質并發(fā)生交聯(lián)[23]

在開發(fā)用于纖維化疾病可視化的分子成像探針時挑戰(zhàn)與機遇并存。首先，基礎研發(fā)階段所使用的動物模型可能無法精準反映人類疾病中特定靶標的表達，探針藥代動力學和體內代謝也可能不盡相同；其次，敏感度和特異度的定量需具有準確人體指標，往往這樣的指標難以從動物模型中獲得；此外，盡管PET/SPECT 探針的劑量非常低，放寬了測試標準，但成像探針本身仍屬新型藥物，需經過嚴格的臨床前安全性評估及人體臨床測試。雖然存在著許多挑戰(zhàn)，但纖維化分子探針的研發(fā)是大勢所趨的，預計在未來幾年內將有多種探針成功地轉化為臨床應用。