沙庫巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應(yīng)用的專家共識

中國醫(yī)師協(xié)會全科醫(yī)師分會

心血管疾病是威脅我國居民健康的主要疾病，致死率長期居于中國疾病譜首位。據(jù)估計，我國現(xiàn)患心血管疾病人數(shù)約3.30億，其中約有2.45億為高血壓患者、890萬為心力衰竭（以下簡稱心衰）患者［1］。隨著人口老齡化進(jìn)展，心血管疾病患病率和死亡率仍處于上升階段，而疾病的總體控制情況仍不理想［2-3］。沙庫巴曲纈沙坦鈉（中文商品名：諾欣妥?，英文商品名：Entresto）是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI）類藥物，具有擴(kuò)張血管、降低血壓、促進(jìn)尿鈉排泄等作用［4］，在治療心衰和高血壓方面療效確切且安全性良好，已經(jīng)得到包括中國在內(nèi)的多個國家指南推薦［5-10］。鑒于沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國上市時間不長，目前基層全科醫(yī)生對其臨床應(yīng)用經(jīng)驗較少，為加強(qiáng)和指導(dǎo)基層全科醫(yī)生認(rèn)識并合理使用沙庫巴曲纈沙坦鈉，中國醫(yī)師協(xié)會全科醫(yī)師分會組織14位心血管內(nèi)科、全科醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家制定《沙庫巴曲纈沙坦鈉在基層心血管疾病臨床應(yīng)用的專家共識》（以下簡稱《專家共識》），以促進(jìn)全科醫(yī)生合理用藥、進(jìn)一步提高心血管疾病基層管理效果、改善患者預(yù)后。

1 沙庫巴曲纈沙坦鈉的藥理學(xué)特點(diǎn)與作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦鈉是由沙庫巴曲、纈沙坦、鈉陽離子和水分子以1∶1∶3∶2.5的摩爾比形成的一種穩(wěn)定的鈉鹽晶體復(fù)合物，其中沙庫巴曲和纈沙坦溶出同步性好，在體內(nèi)同步發(fā)揮藥效［11］。

沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑的前體藥物，在肝臟經(jīng)羧酸酯酶分解為腦啡肽酶抑制劑沙庫比利拉（LBQ657）［12］，從而抑制腦啡肽酶對利鈉肽的降解，發(fā)揮舒張血管、增加腎小球濾過率、利鈉和利尿的作用。纈沙坦通過抑制血管緊張素Ⅱ 1型（angiotensin type 1，AT1）受體進(jìn)而對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）產(chǎn)生抑制作用（圖1）。

圖1 沙庫巴曲纈沙坦鈉的藥理機(jī)制Figure 1 Pharmacological mechanism of sacubitril/valsartan

沙庫巴曲纈沙坦鈉經(jīng)口服后在體內(nèi)迅速分解，與血漿蛋白的結(jié)合率高（94%～97%），透過血-腦脊液屏障程度有限，可通過肝腎雙通道排泄。細(xì)胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP450）極少介導(dǎo)沙庫巴曲和纈沙坦代謝，因此與影響CYP450的藥物合用時不影響沙庫巴曲纈沙坦鈉的藥動學(xué)。生物等效性試驗結(jié)果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉中的纈沙坦具有更高的生物利用度［13］。

2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與相關(guān)指南推薦

2.1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2.1.1 心衰 心衰是一種臨床綜合征，根據(jù)射血分?jǐn)?shù)可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰〔heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%〕、射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF，LVEF≥ 50%）和射血分?jǐn)?shù)中間范圍心衰（heart failure with midrange EF，HFmrEF，LVEF 40%～49%）［5，14］。目前在HFrEF人群中應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉的證據(jù)較多，PARADIGM-HF 研究［15］、PIONEER-HF 研究［16］等均證實沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低HFrEF患者的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率，改善患者的生活質(zhì)量和血清學(xué)指標(biāo)，同時具有較高的安全性。沙庫巴曲纈沙坦鈉還可降低心衰合并急性前壁心肌梗死［17］、心律失常［18-19］患者的室性心律失常發(fā)生率。

慢性心衰患者中近50%為HFpEF［20］，且發(fā)生率隨年齡增長而逐漸升高，其機(jī)制包括左心室充盈壓增加、左心室松弛受損、左心房功能受損和血管僵硬度增加等［21］。2019年公布的PARAGON-HF研究［22］證實了沙庫巴曲纈沙坦鈉在減少HFpEF患者主要終點(diǎn)事件和腎臟事件中獲益，這種獲益在女性和LVEF較低（≤57%）的患者中更為明顯，同時再次證明了沙庫巴曲纈沙坦鈉良好的安全性和耐受性。

2.1.2 高血壓 由于ARNI同時干預(yù)RAAS和利鈉肽系統(tǒng)，因此具有較強(qiáng)的降壓作用，且其降壓作用隨劑量增加而增強(qiáng)［23］。薈萃分析結(jié)果顯示，與血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）相比，200 mg沙庫巴曲纈沙坦鈉可使收縮壓和舒張壓分別下降4.62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和2.13 mm Hg，而400 mg可分別降低收縮壓和舒張壓達(dá)5.50 mm Hg和2.51 mm Hg［24］。使用沙庫巴曲纈沙坦鈉治療8周可使難治性高血壓患者平均坐位收縮壓、平均坐位舒張壓和脈壓分別降低35.3 mm Hg、22.1 mm Hg和 13.2 mm Hg［25］。

與西方人群相比，亞洲地區(qū)高血壓人群有更高的心血管事件風(fēng)險，并且表現(xiàn)為鹽敏感性、夜間高血壓和收縮期高血壓，近年來在亞洲人群中開展的臨床研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉具有較好的降壓效果和安全性［26-27］，還可提高高血壓合并肥胖［28］以及高血壓合并腎功能不全［29］患者外周胰島素敏感性、增加腹部皮下脂肪組織脂質(zhì)動員。

2.2 相關(guān)指南推薦 基于臨床研究結(jié)果，2016年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）［5］和2017年美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）［6］分別更新了心衰指南，將ARNI作為HFrEF的Ⅰ類推薦，建議對于有癥狀的、紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級、能耐受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/ARB的慢性HFrEF患者，將ACEI/ARB替換為ARNI以進(jìn)一步降低心衰住院率和死亡率?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》［14］、《慢性心力衰竭基層診療指南（2019年）》［7］和《基層心血管病綜合管理實踐指南2020》［8］均對ARNI在HFrEF患者中的應(yīng)用進(jìn)行了明確推薦。

2021年1月，ACC更新了優(yōu)化心衰治療的專家共識［30］，建議HFrEF患者在不使用ACEI/ARB預(yù)處理的情況下，可優(yōu)先使用沙庫巴曲纈沙坦鈉，并盡早滴定到最大耐受劑量或目標(biāo)劑量。2021年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了沙庫巴曲纈沙坦鈉擴(kuò)大適應(yīng)證的申請，批準(zhǔn)該藥用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險，其中包括HFpEF患者［31］。

在高血壓治療領(lǐng)域，2020年國際高血壓學(xué)會（International Society of Hypertension，ISH）發(fā)布的全球高血壓實踐指南中指出，ARNI也適用于高血壓人群［10］。近期發(fā)表的《沙庫巴曲纈沙坦鈉在高血壓患者中臨床應(yīng)用中國專家建議》［9］建議將沙庫巴曲纈沙坦鈉用于原發(fā)性高血壓病患者的降壓治療，尤其是老年高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心衰、高血壓合并左心室肥厚、高血壓合并慢性腎臟?。?～3期）和高血壓合并肥胖的患者（表1）。目前，沙庫巴曲纈沙坦鈉已經(jīng)完成中國高血壓Ⅲ期臨床研究并提交國家藥品監(jiān)督管理局，于2021-06-01獲批其原發(fā)性高血壓病適應(yīng)證。

3 《專家共識》基層臨床應(yīng)用建議

3.1 適用人群

3.1.1 心衰 沙庫巴曲纈沙坦鈉可用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險，包括：（1）既往使用ACEI/ARB治療、收縮壓>95 mm Hg、NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、仍有癥狀的心衰患者，可用ARNI替代ACEI/ARB；（2）既往未使用ACEI/ARB、有沙庫巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用適應(yīng)證、無禁忌證的HFrEF和HFpEF患者，可優(yōu)先使用ARNI。

3.1.2 高血壓 沙庫巴曲纈沙坦鈉可用于原發(fā)性高血壓病患者的降壓治療，尤其是老年高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心衰、高血壓合并左心室肥厚、高血壓合并慢性腎臟?。?～3期）和高血壓合并肥胖的患者。

3.2 絕對禁忌證 （1）對沙庫巴曲或纈沙坦或任何輔料過敏；（2）血管性水腫病史；（3）雙側(cè)腎動脈重度狹窄；（4）患有頑固性低鈉血癥、高鉀血癥（>6 mmol/L）；（5）重度肝功能損害（Child-Pugh C級）、膽汁性硬化和膽汁淤積；（6）妊娠期和哺乳期女性。

3.3 相對禁忌證 （1）血肌酐水平顯著升高（≥221 μmol/L）或估算腎小球濾過率（eGFR）<30 ml·min-1·（1.73m2）-1；（2）血鉀 >5.4 mmol/L；（3）癥狀性低血壓、收縮壓≤95 mm Hg。

3.4 應(yīng)用方法

3.4.1 藥物規(guī)格與應(yīng)用要點(diǎn) 沙庫巴曲纈沙坦鈉共有三種規(guī)格：50 mg（含沙庫巴曲24 mg和纈沙坦26 mg）、100 mg（含沙庫巴曲49 mg和纈沙坦51 mg）和200 mg（含沙庫巴曲97 mg和纈沙坦103 mg），可與食物同服或空腹服用。應(yīng)用時需從小劑量起始，根據(jù)患者血壓、腎功能、血鉀等情況每2～4周劑量加倍，逐漸滴定至目標(biāo)劑量。起始治療和劑量調(diào)整后應(yīng)監(jiān)測患者血壓、腎功能和血鉀。

3.4.2 起始劑量

3.4.2.1 心衰 多數(shù)心衰患者可以100 mg/次、2次/d的劑量作為起始劑量，尤其是既往應(yīng)用目標(biāo)劑量ACEI/ARB的患者。既往未服用ACEI/ARB或既往服用低劑量ACEI/ARB、100 mm Hg≤收縮壓<110 mm Hg、中度肝功能損害（Child-Pugh B級）、中度腎功能損害〔eGFR 30～60 ml·min-1·（1.73m2）-1〕、>75歲 的 心 衰 患 者 可 以 50 mg/次、2次/d作為起始劑量。嚴(yán)重心衰、收縮壓<100 mm Hg、衰弱（采用FRAIL 量表或Fried 衰弱綜合征標(biāo)準(zhǔn)≥3條）［35］的患者可以更小劑量起始（25 mg/次、2次/d）。

3.4.2.2 高血壓 常規(guī)用量為200 mg，1次/d，難治性高血壓患者根據(jù)病情可增至300～400 mg/d。高齡老年人，伴有HFrEF、合并慢性腎臟?。?～4期）的患者可從低劑量50～100 mg/d開始。如患者耐受，每2～4周將劑量加倍，以達(dá)到患者最適宜的劑量，實現(xiàn)血壓控制以及耐受的平衡。

3.4.3 與ACEI、ARB轉(zhuǎn)換 相關(guān)證據(jù)表明，腦啡肽酶抑制劑聯(lián)合ACEI可能增加血管性水腫的潛在風(fēng)險［36］，因此不建議同時服用沙庫巴曲纈沙坦鈉與ACEI。如果患者既往應(yīng)用ACEI，必須先停止ACEI治療至少36 h后才可應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉［6］，如停止沙庫巴曲纈沙坦鈉治療，必須在沙庫巴曲纈沙坦鈉末次給藥36 h之后才能開始應(yīng)用ACEI。

因沙庫巴曲纈沙坦鈉與ARB均具有拮抗AT1受體的作用，因此不能將兩者合用，既往應(yīng)用ARB類藥物的患者可直接換用沙庫巴曲纈沙坦鈉。

3.5 隨訪與監(jiān)測

3.5.1 隨訪頻率 建議首次應(yīng)用ARNI治療、心衰住院患者出院后2～3個月內(nèi)以及失代償期穩(wěn)定后的過渡階段每2周隨訪1次，并根據(jù)患者情況進(jìn)行藥物調(diào)整和監(jiān)測，待病情穩(wěn)定后可改為每1～2個月隨訪1次［7］。由于沙庫巴曲纈沙坦鈉引起的不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后30 d內(nèi)，因此建議臨床醫(yī)生在開始用藥的1個月內(nèi)或在劑量調(diào)整時密切關(guān)注患者的癥狀并復(fù)查血壓、腎功能和血鉀等，以及時發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)并給予處理［37］。

3.5.2 監(jiān)測內(nèi)容 與沙庫巴曲纈沙坦鈉用藥相關(guān)的監(jiān)測內(nèi)容包括癥狀、血壓、腎功能和血鉀，心衰的患者還需定期監(jiān)測尿量、心率、心律、體質(zhì)量、肝功能、血鈉、血氯、NYHA心功能分級，必要時行腦鈉肽（BNP）/氨基末端腦鈉肽前體（NT‐proBNP）、胸部X線檢查、超聲心動圖、動態(tài)心電圖等，患者均需關(guān)注治療的依從性和藥物不良反應(yīng)。

3.6 不良反應(yīng)的處理

3.6.1 低血壓 沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低血壓并有可能造成癥狀性低血壓，發(fā)生率為9.5%～15.8%［16，21，38］，RAAS 被激活的患者（如血容量不足或電解質(zhì)紊亂、正接受高劑量利尿劑治療）風(fēng)險更大［3］。為避免患者發(fā)生嚴(yán)重低血壓，在應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉前應(yīng)首先糾正血容量不足或電解質(zhì)紊亂的狀況，一旦出現(xiàn)低血壓應(yīng)積極尋找影響血壓的原因并給予相應(yīng)治療［21］，如調(diào)整利尿劑/合用降壓藥的劑量、治療導(dǎo)致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如采取以上措施后低血壓仍持續(xù)存在，可降低沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量或暫時停用。

3.6.2 高鉀血癥 與其他作用于RAAS的藥物相似，應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉可能發(fā)生高鉀血癥，發(fā)生率為 11.3%～16.1%［15，21，38］。血清鉀≥ 5.5 mmol/L、慢性腎臟病患者血清鉀≥5.0 mmol/L［39］時即可診斷為高鉀血癥。用藥過程中應(yīng)定期監(jiān)測血清鉀水平，對存在高鉀血癥危險因素如腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食的患者，可能需要減少沙庫巴曲纈沙坦鈉的劑量或暫時停用。

3.6.3 腎功能損害 由于對RAAS的抑制作用，有3.2%～13.8%的心衰患者在應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉后出現(xiàn)不同程度的腎功能下降［16，21，38］，多出現(xiàn)于沙庫巴曲纈沙坦鈉應(yīng)用初期，多數(shù)較輕微，繼續(xù)服用或停藥后可消失。當(dāng)血肌酐增幅達(dá)30%～50%或>265 μmol/L時，應(yīng)減少沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量或暫時停用，尋找引起腎功能損害的原因并進(jìn)行處理。血肌酐恢復(fù)正常后根據(jù)病情可考慮再次應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉。

3.6.4 血管性水腫 血管性水腫是應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦鈉的一種少見但嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為0.2%～0.6%［15-16，21］，一般表現(xiàn)為舌、口腔黏膜、唇、鼻咽部、面部和頸部腫脹。一旦發(fā)生血管性水腫應(yīng)立即停藥，并根據(jù)嚴(yán)重程度采取相應(yīng)治療。當(dāng)腫脹僅局限于唇部和面部時，通常不需要治療可自行緩解，必要時可使用抗組胺藥來緩解癥狀。伴有喉頭水腫的血管性水腫可能引起氣道阻塞，嚴(yán)重時可危及生命，應(yīng)立即給予恰當(dāng)?shù)闹委?，如皮下注射腎上腺素溶液1∶1 000（0.3～0.5 ml），并采取必要措施以確保患者氣道通暢。

3.6.5 其他 如超敏反應(yīng)（包括皮疹、瘙癢和過敏反應(yīng)）、咳嗽、頭暈等。

3.7 轉(zhuǎn)診指征 對于基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)初診或疑似心衰的患者，需轉(zhuǎn)至上級醫(yī)療機(jī)構(gòu)以明確病因和治療方案；對于基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)管理的慢性穩(wěn)定性心衰患者病情加重，經(jīng)常規(guī)治療不能緩解，出現(xiàn)以下情況之一，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診［7-8］：（1）原有癥狀或體征加重，如出現(xiàn)呼吸困難、意識障礙、劇烈頭痛、水腫加重、肺啰音等；（2）原有疾病加重或出現(xiàn)新的疾病，如高血壓急癥、肺部感染、電解質(zhì)紊亂、心律失常、腎功能惡化、血栓栓塞等；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，如腎功能受損、高鉀血癥、癥狀性低血壓等；（4）需進(jìn)行定期評估或?qū)？圃u估以對治療方案進(jìn)行優(yōu)化；（5）其他需轉(zhuǎn)診情況。

4 結(jié)語

作為全球首個ARNI類藥物，已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明，沙庫巴曲纈沙坦鈉在治療心衰和高血壓方面療效確切且具有良好的安全性，在國內(nèi)外諸多指南中均得到了推薦。隨著更多臨床研究結(jié)果的發(fā)布及其在臨床應(yīng)用中的不斷深入，沙庫巴曲纈沙坦鈉在心血管領(lǐng)域中將發(fā)揮出更大的優(yōu)勢。全科醫(yī)生應(yīng)緊跟循證醫(yī)學(xué)研究的步伐和相關(guān)指南推薦，正確認(rèn)識并合理使用沙庫巴曲纈沙坦鈉，以期使更多的心血管疾病患者獲益。

共識起草組組長：杜雪平

共識執(zhí)筆人：馬力

審訂：陳偉偉

共識專家組成員（以姓氏漢語拼音排序）：

陳偉偉（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）、杜雪平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心）、方力爭（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院）、李東霞（首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院）、李新立（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）、廖曉陽（四川大學(xué)華西醫(yī)院）、馬力（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院）、孫寧玲（北京大學(xué)人民醫(yī)院）、王莉珉（河北省石家莊市橋西區(qū)裕西社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心）、嚴(yán)春澤（首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心）、楊杰孚（北京醫(yī)院）、周京敏（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）、曾坪（重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院）、祝墡珠（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院）

本文無利益沖突。