首薈通便膠囊治療慢性便秘的療效可能優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療：基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價

王天園 ，陳朝霞 ，王彥博 ，胡晶 ，馮碩 ，張會娜 ，李博 *

隨著社會節(jié)奏的日益加快，人們?nèi)粘Ｉ罘绞疆a(chǎn)生了巨大改變，人口老齡化現(xiàn)象不斷加劇，消化道系統(tǒng)疾病成為影響人們健康生活的常見疾病，其中，便秘是較為高發(fā)的一類疾病［1］。便秘是一種（組）癥狀，表現(xiàn)為排便困難和/或排便次數(shù)減少、糞便干硬。排便困難包括排便費力、排出困難、排便不盡感、肛門直腸堵塞感、排便費時和需輔助排便。排便次數(shù)減少指每周排便少于3次。慢性便秘的病程至少為6個月［2］。

慢性便秘是胃腸功能紊亂常見表現(xiàn)之一，全球慢性便秘患病率估計為14%［3］。慢性便秘更常見于女性、老年人和社會經(jīng)濟地位較低的人群［4］。一些西方國家如法國、巴西、哥倫比亞、伊朗的慢性便秘患病率分別為22.4%、26.9%、21.7%、22.9%［5］，中國慢性便秘患病率為6%，相對于西方國家低［6］。慢性便秘的并發(fā)癥包括痔瘡、糞塊嵌塞、大便失禁、直腸脫垂和腸扭結(jié)等，為急性心腦血管疾病的誘發(fā)因素，與癡呆、結(jié)直腸癌等發(fā)病有密切聯(lián)系［7］。長期便秘還會對患者的心理造成影響，產(chǎn)生不安等緊張情緒，導(dǎo)致焦慮，嚴重降低患者生活質(zhì)量［8］。

根據(jù)引起便秘的原因不同將便秘分為原發(fā)性便秘和繼發(fā)性便秘。常見慢性便秘的繼發(fā)因素有藥物、神經(jīng)及肌肉系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌或代謝疾病、器質(zhì)性狹窄、腸神經(jīng)病變等［9］。引起原發(fā)性便秘的因素很多，包括地域性、文化程度、性格、心理狀況等［10］。

現(xiàn)有慢性便秘的常規(guī)治療藥物主要為滲透性瀉劑、刺激性瀉劑等，但滲透性瀉劑在改善糞便性狀和腸道傳輸時間方面仍存在爭議，而長期使用刺激性瀉劑容易出現(xiàn)吸收不良、藥物依賴、和電解質(zhì)紊亂，部分患者反復(fù)就醫(yī)或濫用瀉藥，增加了醫(yī)療費用［11］。中醫(yī)藥療法以辨證論治為理論指導(dǎo)，運用整體觀念治療慢性便秘，不良反應(yīng)較小，有其獨特的優(yōu)勢［12］。

本研究創(chuàng)新點：

慢性便秘的發(fā)病較為普遍，增加了心腦血管疾病的誘發(fā)風(fēng)險，且瀉藥支出造成一定經(jīng)濟負擔。慢性便秘常規(guī)治療用藥主要為瀉劑類，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物依賴、電解質(zhì)紊亂等問題。中醫(yī)藥治療慢性便秘有其獨特的優(yōu)勢，目前對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性的系統(tǒng)評價少見，本文采用Meta分析的方法，對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性進行綜合評價后發(fā)現(xiàn)，首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，可能會有效改善患者排便頻率與排便困難程度，降低化療后便秘發(fā)生率，并且對于化療后便秘可以預(yù)防性用藥，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有良好的有效性與安全性。但現(xiàn)有臨床試驗樣本量較小，質(zhì)量較低，結(jié)局指標應(yīng)考慮應(yīng)用國際公認的直接指標、不利指標。以上結(jié)論還需更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗證實。

首薈通便膠囊成分為何首烏、蘆薈、決明子、枸杞子、阿膠、人參、白術(shù)、枳實，具有養(yǎng)陰益氣、瀉濁通便的功效，根據(jù)臨床試驗結(jié)果表明，首薈通便膠囊可以有效治療慢性便秘，顯著改善便秘癥狀［12-14］，但目前對首薈通便膠囊的有效性和安全性的系統(tǒng)評價少見。因此，本文采用Meta分析的方法，對首薈通便膠囊治療慢性便秘的有效性和安全性進行綜合評價，為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設(shè)計類型 隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 年齡與種族不限，符合2019年《中國慢性便秘專家共識意見》［2］中慢性便秘的診斷標準，慢性便秘的診斷主要基于癥狀：主要癥狀包括排便次數(shù)減少、糞便干硬、排便費力、排便時肛門直腸梗阻或堵塞感、需要手法輔助排便、排便不盡感。也可借鑒功能性便秘羅馬Ⅳ標準［15］：符合下列2項或2項以上癥狀：（1）1/4（25%）以上的排便感到費力；（2）1/4（25%）以上的排便為干球糞或硬糞（Bristol糞便性狀量表1～2型）；（3）1/4（25%）以上的排便有不盡感；（4）1/4（25%）以上的排便有肛門直腸梗阻/堵塞感；（5）1/4（25%）以上的排便需要手法輔助（如用手指協(xié)助排便、盆底支持）；（6）每周自發(fā)排便（spontaneous bowel movement，SBM）少于3次。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組使用首薈通便膠囊藥物治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療（包括飲食調(diào)理、口服乳果糖口服液等）。

1.1.4 結(jié)局指標 （1）主要結(jié)局指標：排便頻率［16］；（2）次要結(jié)局指標：臨床有效率、排便困難程度、便秘發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 排除標準 （1）非RCT；（2）數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的研究；（3）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（SinoMed）、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間均從建庫至2020-05-25。中文檢索詞包括：首薈通便膠囊、便秘、慢性便秘、原發(fā)性便秘、特發(fā)性便秘、功能性便秘、功能性排便障礙、便秘型腸易激綜合征、繼發(fā)性便秘、藥物性便秘、隨機。英文檢索詞包括：shouhuitongbian capsule，Shouhui Tongbian Capsules，constipation，dyschezia，colonic inertia，chronic constipation，primary constipation，idiopathic constipation，functional constipation，functional defecation disorder，irritable bowel syndrome with constipation，secindary constipation，drug constipation，randomized。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點，采取主題詞并用自由詞或用上述檢索詞在全文、主題、題目、關(guān)鍵詞等進行綜合檢索。

1.4 文獻篩選與資料數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者根據(jù)文獻納排標準獨立進行文獻篩選，結(jié)合本研究納入文獻的特點，制訂文獻信息提取表，主要包括以下信息：第一作者姓名、發(fā)表時間、樣本量、研究對象年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標。意見不一致時通過咨詢第三方評價者意見，并與其他研究者共同討論決定。

表中：d是子彈的直徑；L是子彈的全長；γ是由于子彈拋撒順序不同引起的鄰層角度差；h是由于子彈拋撒順序不同引起的鄰層高度差。

1.5 偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane Handbook 5.3.0提供的文獻評價標準［17］對所納入的研究進行偏倚風(fēng)險評價，包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)局和其他偏倚。每個條目如果滿足即為低風(fēng)險，不滿足即為高風(fēng)險，文獻中無充足信息判定即為偏倚風(fēng)險不明。偏倚風(fēng)險評價由兩名研究者獨立進行，意見不一致時與其他研究者共同討論決定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量選用相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。納入的研究采用Q檢驗（檢驗水準α=0.05）結(jié)合I2判斷異質(zhì)性大小。若I2≤50%，P≥ 0.10認為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2>50%，P<0.10認為存在異質(zhì)性，需要對異質(zhì)性來源進行分析；臨床異質(zhì)性不明顯時，采用隨機效應(yīng)模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻的檢索與篩選 根據(jù)檢索策略檢索出相關(guān)文獻18篇，閱讀全文根據(jù)納排標準篩選最終納入3篇文獻［12-14］，具體文獻篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature selection

2.2 納入研究的基本特征 本研究共納入3篇文獻［12-14］，均為RCT，3個試驗共納入241例受試者（表1）。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 文獻均提及隨機，其中2篇文獻［12，14］說明了隨機方法，均為隨機數(shù)字表法；1篇文獻［13］未提及隨機方法。文獻均未設(shè)計分配隱藏方法，均未對研究者和受試者施盲，均未對研究結(jié)局進行盲法評價；研究結(jié)局數(shù)據(jù)均具有完整性；文獻均未選擇性報告研究結(jié)局，均未提及其他偏倚情況。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。偏倚風(fēng)險評價，見圖2。偏倚風(fēng)險總結(jié)，見圖3。

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險圖Figure 2 Risk of bias graph of included studies

圖3 納入文獻偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Figure 3 Risk of bias summary for each included study

表2 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價Table 2 The methodological quality of of the included studies

2.4 Meta分析

2.4.1 排便頻率 共納入2篇文獻［12-13］報道排便頻率，共178例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.17，I2=46%，存在臨床異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組改善排便頻率的效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔SMD=0.73，95%CI（0.31，1.15），P=0.000 6〕，見圖 4。

圖4 兩組排便頻率比較的森林圖Figure 4 Forest plot of defecation frequency between the two groups

2.4.2 臨床有效率 共納入3篇文獻［12-14］報道臨床有效率，共241例患者。試驗組121例，臨床有效率91.7%（111/121）。對照組120例，臨床有效率76.7%（92/120）。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.97，I2=0，無臨床異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗組臨床有效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.20，95%CI（1.07，1.34），P=0.002〕，見圖5。

圖5 兩組臨床有效率比較的森林圖Figure 5 Forest plot of clinical response rate between the two groups

圖6 兩組排便困難程度比較的森林圖Figure 6 Forest plot of defecation difficulty between the two groups

2.4.4 便秘發(fā)生率 1篇文獻［14］報道了便秘發(fā)生率，選取經(jīng)過多周期化療，既往化療期間均出現(xiàn)便秘的患者，進行化療后出現(xiàn)便秘情況的RCT。試驗組便秘發(fā)生率（9%）低于對照組（48%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 共納入3篇文獻［12-14］報道不良反應(yīng)發(fā)生情況，但均報道無不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

慢性便秘是世界范圍內(nèi)常見慢性胃腸病，在普通人群中有較高的患病率，慢性便秘雖不會危及生命，但卻是一些心腦血管疾病的誘發(fā)因素，長期便秘會對患者身體和心理健康產(chǎn)生一定程度的影響［18］。WALD等［19］進行了一項多國聯(lián)合性研究，共收集13 879份有效調(diào)查問卷，結(jié)果顯示有20%～40%患者雖然使用了大量緩瀉劑，但仍然存在便秘癥狀。因此，優(yōu)化對慢性便秘患者的干預(yù)措施，能為臨床提供更有效的治療方案。

首薈通便膠囊成分為何首烏、蘆薈、決明子、枸杞子、阿膠、人參、白術(shù)、枳實，其中何首烏、蘆薈潤腸通便、瀉肝清熱；決明子、枸杞子滋養(yǎng)肝腎、利水通便；阿膠、人參益氣養(yǎng)血、補中益氣；白術(shù)、枳實補氣健脾、行氣消積祛濕；諸藥配伍，共奏養(yǎng)陰益氣、瀉濁通便的功效。藥理學(xué)研究顯示，何首烏潤腸通便，因其含有結(jié)合性蒽醌衍生物，促進腸蠕動，能產(chǎn)生瀉下作用［20］。蘆薈、決明子中蘆薈大黃素刺激腸壁蠕動，同時可改變滲透壓，有利于排出腸道內(nèi)廢物，達到刺激性緩瀉作用［21］。白術(shù)有調(diào)節(jié)水液代謝的作用［22］。

3.1 本研究的主要發(fā)現(xiàn) 本研究結(jié)果顯示，（1）首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療；（2）與西醫(yī)常規(guī)治療相比，首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能會有效改善患者的排便情況，增加其排便頻率；（3）與西醫(yī)常規(guī)治療相比，首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可能會減輕患者排便困難程度；（4）與西醫(yī)常規(guī)治療相比，首薈通便膠囊治療可能降低放化療后的便秘發(fā)生率，提示可能會對腫瘤患者化療后便秘有預(yù)防作用；（5）納入的研究均未報道有不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 異質(zhì)性分析 本研究結(jié)果顯示，排便困難程度各研究結(jié)果間存在較大異質(zhì)性（I2=65%），可能是因為結(jié)局指標采用評分方式，存在主觀性，且主要結(jié)局指標的各評分指標標準不一，一項研究依據(jù)視覺模擬評分法（VAS）對患者排便時困難程度進行評價，0～10分痛苦程度逐漸增加［12］；一項研究并未說明評價依據(jù)方法，只寫出排便困難程度：無需用力可自然排便（0分），需用力才能排出（1分），努力用力才能排出（2分），需要按摩肛周甚至用手摳（3分）［13］。另外，納入的研究選取的治療療程也不統(tǒng)一，分別為28 d、14 d、化療結(jié)束第3天，相差較多，一定程度上增加了臨床異質(zhì)性。

3.3 研究的局限性

3.3.1 研究對象 本研究納入的患者雖均符合慢性便秘診斷標準，但患者可能伴隨其他基礎(chǔ)疾病，患者年齡范圍也存在差異。張樹彬等［12］研究對象為肝、膽、胰腫瘤化療后便秘患者，年齡為60～80歲；周佳寶等［13］研究對象為老年功能性便秘患者，年齡為60～80歲；高春會等［14］研究對象為胃、大腸、食管腫瘤化療后便秘患者，年齡為45～70歲。類型不一，可能會對結(jié)果分析產(chǎn)生影響。

3.3.2 干預(yù)措施 本研究納入的對照組干預(yù)措施類型不一，同為西醫(yī)常規(guī)治療，但治療方式上存在差異，如有的西醫(yī)常規(guī)治療采用乳果糖口服液治療［12-13］，有的通過飲食調(diào)理治療［14］，可能會對分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究納入的3項研究質(zhì)量偏低，隨機方法方面，3項研究中有1項［13］未提及隨機方法，在分配隱藏的實施、結(jié)局評價者的設(shè)盲、研究結(jié)局的盲法評價方面3項研究均未提及，可能有偏倚影響。

3.3.3 結(jié)局指標 結(jié)局指標的各評分指標標準不一，納入的研究中，結(jié)局指標同為排便頻率，一項研究評分標準為具體天數(shù)［12］，一項研究評分標準為轉(zhuǎn)化后的分數(shù)［13］。納入的研究中，即使均用轉(zhuǎn)化后的分數(shù)作為評分指標，各研究的評分方法也不統(tǒng)一。對于結(jié)局指標排便困難程度，一項研究依據(jù)VAS［12］，一項研究并未說明評價依據(jù)方法［13］。這些均可能會對結(jié)果分析產(chǎn)生影響。納入的研究在結(jié)局指標的選擇上，幾乎沒有選擇國際公認的結(jié)局指標如首次排便時間、糞便性狀，而選用臨床有效率這種主觀結(jié)局指標較多。對于客觀指標便秘發(fā)生率，只有一項研究提及了放化療后胃、大腸、食管腫瘤患者便秘發(fā)生率［12］。首薈通便膠囊中的何首烏為毒性中藥，3項研究中均報道無不良反應(yīng)發(fā)生情況，但只有敘述沒有具體地進行不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計分析。

3.4 對未來研究的啟示 建議今后開展大樣本RCT，研究者應(yīng)嚴謹設(shè)計試驗方案并嚴格保證實施的質(zhì)量，還應(yīng)參考Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具，提升研究方法學(xué)的質(zhì)量。盡量統(tǒng)一療效判定的標準，并使用國際標準。制訂較為統(tǒng)一的評價標準，如疼痛類指標的VAS、糞便性狀評估采用Bristol糞便分級等。建議選取首次排便時間作為主要療效指標，考慮選取放化療后胃、大腸、食管腫瘤患者發(fā)生便秘的預(yù)防作用作為結(jié)局指標，選擇排便頻率、糞便性狀評估、排便困難程度、排便發(fā)生率等客觀指標為首選結(jié)局指標。還應(yīng)加入對于不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計，使得研究結(jié)果更加完整可靠。

3.5 結(jié)論 首薈通便膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療慢性便秘的臨床療效可能優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，可能能有效改善患者排便頻率與排便困難程度，降低化療后便秘發(fā)生率，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有良好的有效性與安全性，提示臨床醫(yī)生治療慢性便秘可以考慮西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)用首薈通便膠囊，并且對于化療后便秘可以預(yù)防性用藥，但現(xiàn)有臨床研究數(shù)量較少，質(zhì)量偏低，還需更多高質(zhì)量的臨床RCT證實，建議統(tǒng)一用國際公認的結(jié)局指標進一步驗證上述結(jié)論。

作者貢獻：王天園、陳朝霞進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果的分析與解釋，論文的撰寫；王彥博、張會娜進行數(shù)據(jù)收集；王彥博、胡晶、馮碩、張會娜進行數(shù)據(jù)整理；王彥博、胡晶、馮碩進行統(tǒng)計學(xué)處理；王天園、李博進行論文的修訂；李博負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。