三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減對(duì)肺心病急性發(fā)作期患者血液流變學(xué)指標(biāo)及血管內(nèi)皮功能的影響

陳 蕾 朱百科 馬 沖

（1.山東省立第三醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001）

肺心病是指由肺組織、肺動(dòng)脈血管、胸廓等慢性病變引起肺組織功能和結(jié)構(gòu)受損，進(jìn)而導(dǎo)致肺循環(huán)阻力升高，產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓，伴或不伴右心衰竭的一類(lèi)心臟病。近年來(lái)隨著人口老齡化和環(huán)境污染的日趨嚴(yán)重，本病發(fā)病率和死亡率呈逐年增加的趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人類(lèi)的身體健康和生命安全。研究發(fā)現(xiàn)［1-3］，肺心病急性發(fā)作期存在明顯的血液流變學(xué)異常和血管內(nèi)皮功能損傷，而凝血功能紊亂、微循環(huán)障礙又會(huì)進(jìn)一步加重肺動(dòng)脈高壓，導(dǎo)致心肺功能受損程度日趨嚴(yán)重。目前，西醫(yī)治療肺心病急性發(fā)作期在改善通氣功能和抗感染方面療效顯著，但主要依靠大劑量的抗生素和化痰劑，易出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性和較多的不良反應(yīng)，且其對(duì)患者血?dú)庵笜?biāo)和血管內(nèi)皮功能的改善效果較差［4］。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)肺動(dòng)脈高壓和肺心病的研究取得了很大進(jìn)步，其通過(guò)擴(kuò)張肺血管、對(duì)抗肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞增殖、抑制血栓形成及保護(hù)肺血管內(nèi)皮功能等機(jī)制發(fā)揮逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓和改善心肺功能的治療作用［5］。本研究以三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療對(duì)肺心病急性發(fā)作期進(jìn)行治療，重點(diǎn)觀察綜合治療方案對(duì)患者血液流變學(xué)和血管內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學(xué)》對(duì)肺心病急性發(fā)作期的規(guī)定［6］。中醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)［7］中痰濁壅肺證的辨證。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡40～80歲；處于急性發(fā)作期，病程在72 h內(nèi)；心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；患者本人或家屬簽署的書(shū)面知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肺心病緩解期患者；由非慢性支氣管炎疾病引起的肺心病者；合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙以及內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重病變者；入院后發(fā)生休克、昏迷、肺栓塞、消化道出血、肺性腦病等惡性并發(fā)癥者，并預(yù)計(jì)在入院后24 h內(nèi)發(fā)生死亡者；近2周內(nèi)未采用抗凝治療者；對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者；哺乳期及妊娠期女性；合并嚴(yán)重的精神病患者。

1.2 臨床資料 選擇2019年1月至2020年1月在本院住院治療的肺心病急性發(fā)作期患者86例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各43例。觀察組男性29例，女性14例；年齡45～80歲，平均（65.91±5.52）歲；急性發(fā)作期病程7～71 h，平均（33.30±6.81）h；病情嚴(yán)重程度為輕度13例，中度22例，重度8例；心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)12例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)6例。對(duì)照組男性28例，女性15例；年齡46～78歲，平均（65.54±5.83）歲；急性發(fā)作期病程6～68 h，平均（32.80±6.74）h；病情嚴(yán)重程度為輕度15例，中度22例，重度6例；心功能NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)11例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)5例。兩組患者基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療方案：持續(xù)低流量吸氧；糾正水/電解質(zhì)紊亂；頭孢哌酮舒巴坦鈉（蘇州東瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013055，規(guī)格1.0 g）2.0 g入液靜滴，每日2次；左氧氟沙星注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990324，規(guī)格2 mL∶0.1 g）0.3 g靜滴，每日2次；口服鹽酸氨溴索片（揚(yáng)州市三藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000280，規(guī)格30 mg/片）30 mg，每日2次；交替口服螺內(nèi)酯片和呋塞米片：螺內(nèi)酯片（江蘇正大豐海制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020077）10 mg，隔日1次；呋塞米片（廣東九連山藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022210）20 mg，隔日1次?？诜蜗跛岙惿嚼骢テ斈县愄刂扑幱邢薰?，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10940039，規(guī)格 20 mg）20 mg，每日 3次。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減：全瓜蔞、桔梗各30 g，麻黃、薤白、法半夏各15 g，杏仁 12 g，甘草 10 g。水煎收汁 450 mL，飯后30 min溫服，每次150 mL。兩組以2周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀評(píng)分［8］：對(duì)患者治療前后咳嗽、喘促、咯痰、胸悶等主要癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，按照癥狀輕重分別以0分為無(wú)癥狀，2分為輕度癥狀，4分中度癥狀，6分重度癥狀。2）血液流變學(xué)指標(biāo)檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血3 mL，加入肝素抗凝后，采用全自動(dòng)血液流變檢查儀測(cè)定全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原等指標(biāo)。3）血管內(nèi)皮指標(biāo)檢測(cè)：采集患者治療前后晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心分離血漿，采用亞硝酸還原酶法檢測(cè)血漿一氧化氮（NO），放射免疫法檢測(cè)內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）/6-酮-前列腺素F1α（6-Keto-F1α）。4）安全性分析：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)［8］顯效：心功能提高2級(jí)，血?dú)夥治鲋笜?biāo) PaO2提高至 15 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），PaCO2指標(biāo)降低3 mmHg以上，日常生活功能不受影響，主要臨床癥狀及體征積分降低≥75%。好轉(zhuǎn)：心功能提高1級(jí)，血?dú)夥治鲋笜?biāo)PaO2提高10 mmHg，PaCO2指標(biāo)降低不足3 mmHg，日常生活功能受一定影響，主要臨床癥狀及體征積分降低≥30%，<75%。無(wú)效：心功能未得到任何改善，甚至出現(xiàn)惡化，主要臨床癥狀及體征積分降低<30%?？傆行?顯效+好轉(zhuǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。結(jié)果顯示觀察組總有效率為93.02%，對(duì)照組為74.42%，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較 見(jiàn)表2。結(jié)果顯示兩組治療后咳嗽、喘促、咯痰、胸悶癥狀評(píng)分均明顯下降（P<0.05），且與對(duì)照組比較，觀察組下降更為明顯（P<0.05）。

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后臨床癥狀評(píng)分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別 時(shí)間 咳嗽 喘促 咯痰 胸悶治療前治療后治療前治療后觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）4.07±0.52 0.85±0.12*△3.93±0.56 1.87±0.27*3.91±0.50 0.79±0.09*△4.02±0.46 2.10±0.33*3.95±0.49 0.82±0.13*△3.88±0.45 2.04±0.32*3.76±0.42 0.93±0.11*△3.85±0.46 1.78±0.25*

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。結(jié)果顯示兩組治療后全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原均出現(xiàn)明顯下降（P<0.05），且與對(duì)照組比較，觀察組下降更為明顯（P<0.05）。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）時(shí)間治療前治療后治療前治療后全血高切還原黏度（mPa·s）8.31±0.93 5.17±0.64*△8.23±0.97 6.45±0.76*全血低切還原黏度（mPa·s）40.20±5.12 31.55±4.23*△38.87±5.03 34.62±3.56*紅細(xì)胞聚集指數(shù)8.81±0.96 4.26±0.52*△8.73±1.03 6.09±0.71*纖維蛋白原（g/L）4.16±0.56 2.85±0.37*△4.08±0.51 3.09±0.43*

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。結(jié)果顯示兩組治療后NO/ET-1指標(biāo)均出現(xiàn)明顯上升（P<0.05），且與對(duì)照組比較，觀察組上升更為明顯（P<0.05）；兩組TXB2/6-Keto-PGF1α指標(biāo)均出現(xiàn)明顯下降（P<0.05），且與對(duì)照組比較，觀察組下降更為明顯（P<0.05）。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=43）對(duì)照組（n=43）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NO/ET-1 0.23±0.05 0.81±0.10*△0.27±0.03 0.62±0.07*TXB2/6-Keto-PGF1α 3.63±0.54 1.07±0.23*△3.71±0.59 1.72±0.27*

2.5 兩組安全性分析 治療期間，兩組患者血尿常規(guī)、肝腎功能未出現(xiàn)異常，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

肺心病是眾多肺系疾病的發(fā)展終點(diǎn)，其起病緩慢，病程遷延，病情反復(fù)發(fā)作，常因急性呼吸道感染而誘發(fā)，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量。肺動(dòng)脈高壓是肺心病的重要病理基礎(chǔ)，持續(xù)肺動(dòng)脈壓力升高會(huì)引起右心失代償，加速右心室功能衰竭的發(fā)生。另外，反復(fù)發(fā)作的支氣管炎與慢性缺氧不僅嚴(yán)重?fù)p害心肺功能，還會(huì)引起肺性腦病、消化道出血、心律失常、彌漫性血管內(nèi)凝血、休克等全身多系統(tǒng)不良反應(yīng)［9］。目前西醫(yī)對(duì)肺心病急性加重期的治療原則表現(xiàn)為積極控制感染、預(yù)防呼吸衰竭和心力衰竭、逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈壓及預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，治療方法主要包括抗感染、利尿、強(qiáng)心、解痙平喘、化痰止咳等。上述治療方法雖能暫時(shí)緩解急性期臨床癥狀，但不能減少急性加重發(fā)作次數(shù)，且大量使用抗生素會(huì)引起細(xì)菌耐藥，反復(fù)使用利尿劑會(huì)引起電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡［10-11］。而中醫(yī)藥治療能夠提高患者機(jī)體免疫力，有助于減少急性加重的發(fā)作次數(shù)，改善患者心肺功能。

肺心病歸屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇，急性發(fā)作期以邪實(shí)為主要致病因素，病灶主要位于肺，還涉及腎和脾。本病病機(jī)主要表現(xiàn)為痰濁蘊(yùn)肺，肺氣閉郁，治療應(yīng)以止咳化痰、宣肺平喘為基本治法。三拗湯首載于《太平惠民和劑局方》，由麻黃、甘草、杏仁組成，麻黃苦辛而溫，能開(kāi)腠發(fā)汗，祛除體表風(fēng)寒，并能宣肺平喘，宣發(fā)肺部閉郁之氣；杏仁苦，微溫，可降利肺氣，與麻黃一宣一降，功能促進(jìn)肺氣宣降功能恢復(fù)正常；甘草祛痰、止咳、潤(rùn)肺，既能調(diào)和麻黃、杏仁之宣降功能，又能平緩麻黃峻烈的藥性，祛邪而不傷正。三藥配伍，共奏宣肺平喘、止咳化痰、驅(qū)散風(fēng)寒之功。瓜蔞薤白半夏湯首載于《金匱要略》，由全瓜蔞、薤白、法半夏組成，用于痰濁壅盛所致的胸痹，本研究取其寬胸祛痰、通陽(yáng)散結(jié)之功。全瓜蔞甘寒，能化痰清肺、寬胸理氣；薤白辛苦而溫，能寬胸理氣、通陽(yáng)散結(jié)，與全瓜蔞配伍，能充分發(fā)揮散結(jié)、泄降之功；半夏辛而溫燥，能化痰燥濕。另外，痰為陰濁，非溫不化，薤白溫燥，能顯著增強(qiáng)化痰之功。3藥合用，共奏寬胸理氣、化痰清肺、通陽(yáng)散結(jié)之功。本研究還加入桔梗宣利氣機(jī)，泄降肺逆，排膿祛痰?？v觀全方，散中有收，宣中有降，溫中有泄，共奏止咳化痰、宣肺平喘之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麻黃具有腎上腺素樣作用，能夠松弛支氣管平滑肌痙攣狀態(tài)，同時(shí)還具有抗凝血、改善血液流變性、鎮(zhèn)咳、平喘的作用［12］；杏仁具有鎮(zhèn)咳、平喘、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血栓、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用［13］；瓜蔞具有擴(kuò)張冠脈、對(duì)抗心肌缺血再灌注損傷、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、維持心臟功能、對(duì)抗血小板聚集、祛痰、鎮(zhèn)咳、抗炎及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用［14］；薤白能夠通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)緩解支氣管平滑肌的痙攣狀態(tài)，另外，薤白還具有抗血小板聚集和保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用［15］；半夏具有良好的平喘、止咳、抗炎、鎮(zhèn)靜等作用［16］；桔梗具有抗炎、平喘、止咳、抗氧化、保護(hù)與修復(fù)肺組織損傷等作用［17］。

肺心病急性發(fā)作期患者因較長(zhǎng)時(shí)間缺氧，導(dǎo)致其血液多呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，血液黏稠度增高后引起血液流變學(xué)指標(biāo)異常，致使心肺功能日趨惡化［18］。本研究中，兩組治療后全血高切還原黏度、全血低切還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原均出現(xiàn)明顯下降，且觀察組下降更為明顯，說(shuō)明三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能夠有效改善肺心病急性發(fā)作期患者體內(nèi)血液高凝狀態(tài)，有助于糾正血液流變學(xué)指標(biāo)異常。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損參與肺心病的發(fā)生與發(fā)展，其通過(guò)分泌活性物質(zhì)參與調(diào)解肺血管收縮，影響纖溶和凝血過(guò)程［19］。本研究選擇NO/ET-1和TXB2/6-Keto-PGF1α作為血管內(nèi)皮功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，該兩項(xiàng)指標(biāo)水平失衡與肺動(dòng)脈高壓形成及肺心病病情惡化具有密切的聯(lián)系，具體表現(xiàn)為NO/ET-1降低和TXB2/6-Ke?to-PGF1α升高。結(jié)果顯示，兩組治療后NO/ET-1指標(biāo)均出現(xiàn)明顯上升，TXB2/6-Keto-PGF1α指標(biāo)均出現(xiàn)明顯下降，且觀察組變化更為明顯，說(shuō)明三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療能夠有效改善肺心病患者血管內(nèi)皮功能，有助于抑制肺血管重構(gòu)，阻止肺心病急性發(fā)作期病情惡化。肺心病急性發(fā)作期患者常因肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力升高而表現(xiàn)出咳嗽、喘促、咯痰、胸悶等癥狀。本研究中，兩組治療后咳嗽、喘促、咯痰、胸悶癥狀評(píng)分均明顯下降，且觀察組下降更為明顯，進(jìn)一步證實(shí)三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減方能夠有效緩解肺心病急性發(fā)作期臨床癥狀。另外兩組治療期間均未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，說(shuō)明三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療安全性較好。

綜上所述，三拗湯合瓜蔞薤白半夏湯加減方治療肺心病急性發(fā)作期療效顯著，能夠有效緩解主要臨床癥狀，阻止病情惡化，推測(cè)其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和糾正血液流變學(xué)異常有關(guān)。