308例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者非孕及早期妊娠甲狀腺功能變化特征

鄧科文 聶曉露 張蜀寧 張建平 陳慧 譚劍平

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）在生理和心理上對(duì)育齡婦女及其家庭產(chǎn)生諸多不良的影響，嚴(yán)重?fù)p害人類生殖健康。RSA病因復(fù)雜，包括遺傳因素、解剖因素、血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌因素、自身免疫因素等［1，2］，臨床上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%-25%。妊娠期間的甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)。抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）是自身免疫性甲狀腺疾病中一種較常見(jiàn)的自身抗體。有研究表明，母體甲狀腺自身抗體與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)。本研究分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者在非孕狀態(tài)及早孕狀態(tài)外周血T3、T4、FT3、FT4、TSH、TPOAb 陽(yáng)性率、TGAb 陽(yáng)性率、TSH 陽(yáng)性率表達(dá)變化，為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者診療提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2014 年4 月至2016 年12 月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院門(mén)診及住院復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者共308 例?；颊吣挲g24-46 歲，自然流產(chǎn)2-8 次。所有患者于非孕期及早孕期行自然流產(chǎn)相關(guān)檢查。早孕期孕周4-8 周。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）連續(xù)發(fā)生2 次及2 次以上的早期自然流產(chǎn)；（2）夫婦雙方染色體核型正常；（3）盆腔B 超、宮腔鏡排除生殖道器質(zhì)性病變；（4）宮頸分泌物檢查沙眼衣原體、解脈支原體排除生殖道感染。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)患者檢查時(shí)是否為妊娠分為孕前狀態(tài)組和早孕狀態(tài)組，兩組均為308 例。根據(jù)患者既往自然流產(chǎn)次數(shù)分為RSA2 次組和RSA≥3次組。其中RSA 2 次組179例，RSA≥3 次129例。

1.3 觀察指標(biāo)及陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)三碘甲狀腺原氨酸（T3）、四碘甲狀腺原氨酸（T4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）。試劑盒均為美國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司，采用檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光法。陽(yáng)性定義：美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)于2011 年的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南》和2019 年我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（第2 版）推薦建立本地區(qū)或本單位孕周及檢測(cè)方法特異性的甲狀腺參考值范圍，以保證在妊娠期正確診斷甲狀腺功能異常［3］。根據(jù)本機(jī)構(gòu)前期研究，以TSH>3.181 作為T(mén)SH 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)［4］。TPOAb>60 IU/mL，TGAb>60 IU/mL 為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)觀察指標(biāo)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分析。選用Shapiro?Wilk 檢驗(yàn)，P>0.05 表明資料服從正態(tài)分布，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)<5，采用Fisher 精確檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 非孕狀態(tài)與早孕狀態(tài)甲狀腺功能比較見(jiàn)表1。

表1 非孕狀態(tài)與早孕狀態(tài)甲狀腺功能比較

2.2 RSA2 次組、RSA≥3 次組非孕狀態(tài)比較見(jiàn)表2。

表2 RSA2 次組、RSA≥3 次組非孕狀態(tài)甲狀腺功能比較

2.3 RSA2 次組、RSA≥3 次組早孕狀態(tài)甲狀腺功能比較見(jiàn)表3。

表3 RSA2 次組、RSA≥3 次組早孕狀態(tài)甲狀腺功能比較

3 討 論

甲狀腺激素是維持機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育不可或缺的激素，母體正常的甲狀腺功能對(duì)于發(fā)育中的胎兒非常重要，甲狀腺功能減退患者甲狀腺激素水平降低，易導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生。妊娠早期增高的絨毛膜促性腺激素刺激甲狀腺激素受體，導(dǎo)致血液循環(huán)中的甲狀腺激素水平升高，并通過(guò)負(fù)反饋進(jìn)一步降低TSH 水平?？辜谞钕龠^(guò)氧化物酶抗體是主要的甲狀腺自身抗體，與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)?？辜谞钕偾虻鞍卓贵w是自身免疫性甲狀腺疾病中另一種較常見(jiàn)的自身抗體。有研究表明，母體甲狀腺自身抗體與不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián)［5］。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)婦女中甲減的發(fā)生率較高，甲狀腺相關(guān)抗體直接作用于胎盤(pán)導(dǎo)致流產(chǎn)率增加，甲狀腺相關(guān)抗體與流產(chǎn)關(guān)系密切，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能無(wú)異常而TPOAb 陽(yáng)性的孕婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)以及產(chǎn)后甲狀腺炎的風(fēng)險(xiǎn)較一般正常孕婦相對(duì)增加［6］。

根據(jù)國(guó)內(nèi)研究，對(duì)全國(guó)10 城市調(diào)查顯示：普通人群女性TPOAb 陽(yáng)性率14.8%，TGAb 陽(yáng)性率18.1%。既往研究認(rèn)為妊娠期由于對(duì)胎兒免疫妥協(xié)的保護(hù)作用，甲狀腺自身抗體滴度隨妊娠進(jìn)展而逐步下降，妊娠<8 周婦女的TPOAb 陽(yáng)性率是8.7%，TGAb 陽(yáng)性率是12.0%，比普通人群女性有所下降［7］。王小菊等學(xué)者有研究表明，TPOAb陽(yáng)性孕婦占總?cè)藬?shù)的12.0%；TGAb 陽(yáng)性孕婦占總?cè)藬?shù)的9.1%［5］，也有研究報(bào)道，TPOAb陽(yáng)性在既往無(wú)甲狀腺疾病病史的早孕婦女中陽(yáng)性率可達(dá)10%左右［6］。而本研究中患者非孕期TPOAb 陽(yáng)性率、TGAb 陽(yáng)性率分別為17.57%、14.28%，與既往研究報(bào)道基本相符。但患者早孕期TPOAb 陽(yáng)性率高達(dá)34.93%，TGAb 陽(yáng)性率高達(dá)43.75%，均明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道的正常孕婦。原因可能是因?yàn)楸狙芯垦芯繉?duì)象為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中有近一半與免疫紊亂有關(guān)，因此，相比正常孕婦，更容易出現(xiàn)自身免疫紊亂，因此甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率更高。

在妊娠期，由于甲狀腺激素需要量增加，而TPOAb 陽(yáng)性婦女的甲狀腺功能代償能力不足，甲狀腺激素水平進(jìn)一步下降，導(dǎo)致妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥的發(fā)生。既往研究表明TPOAb 陽(yáng)性妊娠期婦女的TSH水平顯著高于對(duì)照組［8］。TSH 與人類絨毛膜促性腺激素水平呈負(fù)相關(guān)，人絨毛膜促性腺激素的促甲狀腺激素作用導(dǎo)致了血清促甲狀腺素的降低，妊娠早期母體呈現(xiàn)高血清游離甲狀腺素、低促甲狀腺激素，且這種變化在妊娠8-12 周最明顯［8］。在本研究中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者妊娠后TSH 水平較非孕期升高，且TSH 陽(yáng)性率也明顯升高，與既往報(bào)道不符，原因可能在于本研究對(duì)象為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，妊娠后患者免疫紊亂更加明顯，甲狀腺抗體陽(yáng)性率升高，因此導(dǎo)致患者TSH 水平也相應(yīng)升高。評(píng)估妊娠期甲狀腺功能的指標(biāo)還有FT4、TT4、FT3、TT3。其中FT4、TT4 在妊娠期診斷甲減、亞臨床甲減和低甲狀腺素血癥中更重要。本研究中早孕患者孕周為4-8 周，因此TT4 水平在非孕期及早孕期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)其他學(xué)者研究結(jié)果一致。

對(duì)于TSH 正常，而甲狀腺抗體陽(yáng)性的患者，妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第二版）建議密切監(jiān)測(cè)，因此復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者早孕期甲狀腺功能正常而甲狀腺抗體陽(yáng)性者，在整個(gè)孕期需要密切的監(jiān)測(cè)。對(duì)于妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退是否常規(guī)使用L?T4 替代治療，仍存在爭(zhēng)議。新指南認(rèn)為下述情況的妊娠期亞臨床甲減婦女均可考慮L?T4治療：（1）有流產(chǎn)史，甲狀腺功能正常的TPOAb 陽(yáng)性患者；（2）TSH 超過(guò)妊娠特異性參考范圍上限，不考慮TPOAb 是否陽(yáng)性；（3）TSH>2.5 mIU/L 且低于妊娠特異性參考值范圍上限，TPOAb 陽(yáng)性。

綜上所述，早期自然流產(chǎn)2 次患者孕前就應(yīng)開(kāi)始進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)，在確認(rèn)妊娠后建議再次檢測(cè)，即使單純甲狀腺抗體陽(yáng)性，也可考慮L?T4 治療，在整個(gè)妊娠期都需要密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺功能。