尿毒清顆粒聯(lián)合血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的Meta分析

張婧 李靖 張海力 曲海順 張獻(xiàn)之 程亞清 張正媚 黃佳欽

摘要 目的：系統(tǒng)評價(jià)尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的療效。方法：運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索CNKI、萬方、VIP、Pubmed、Embase及Cochrane Library中關(guān)于尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的研究文獻(xiàn)。采用RevMan5.3軟件對符合本次研究的文獻(xiàn)中所需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終收入15篇隨機(jī)對照試驗(yàn)，共1 063例患者納入分析，其中聯(lián)合治療538例，對照組525例。Meta分析結(jié)果顯示尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑組在臨床緩解率[OR=2.92，95%CI（1.76-4.86）]、24 h尿蛋白定量[MD 0.71，95%CI（0.28-1.14）]、UAER[MD 41.13，95%CI（26.66-55.59）]。但尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑觀察組在降低血清尿素氮[MD-0.86，95% CI（0.05-1.68，P=0.02）]、降低空腹血糖[MD-0.03，95%CI（-0.15-0.09），P=0.61]方面無治療優(yōu)勢。2組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.34，95%CI（0.69-7.95），P=0.17]。結(jié)論：尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑可能與單獨(dú)使用RAAS系統(tǒng)阻滯劑一樣安全，在提高總有效率、降低24 h尿蛋白定量及UAER方面具有優(yōu)勢。但由于此次納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，未來更需要多中心，大樣本，研究設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)做進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞 ACEI/ARB;聯(lián)合用藥;Meta分析;尿毒清顆粒;RAAS系統(tǒng)阻滯劑;糖尿病腎病;中醫(yī)藥

Meta-analysis of Niaoduqing Granules Combined with ACEI/ARB in the Treatment of Diabetic Nephropathy

ZHANG Jing，LI Jing，ZHANG Haili，QU Haishun，ZHANG Xianzhi，CHENG Yaqing，ZHANG Zhengmei，HUANG Jiaqin

（Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of Niaoduqing Granules combined with ACEI/ARB in the treatment of diabetic nephropathy.Methods：Computer-researched literature on diabetic nephropathy randomized controlled trials （ RCT ） in the treatment of Niaoduqing Granules combined with ACEI/ARB was screened in CNKI，Wanfang，VIP，Pubmed，Embase，and Cochrane Library.A Meta-analysis of the data required in the literature in accordance with this study was performed using revman 5.3 software.Results：A total of 15 randomized controlled trials were finally analyzed and 1 063 patients were adopted for analysis，including 538 patients receiving the combination treatment and 525 patients in the control group.The results of Meta-analysis showed that the clinical remission rate of Niaoduqing Granule combined with ACEI/ARB was significantly better than of the control group [OR=2.92，95% CI （ 1.76-4.86 ）].The treatment combined with Niaoduqing granule decreased the 24-hour urinary protein quantitation [MD 0.71，95% CI （ 0.28-1.14 ）] and UAER [MD 41.13，95% CI （ 26.66-55.59 ）] levels.However，the combination group had no treatment advantage on reducing serum urea nitrogen [MD 0.86，95% CI （ 0.05-1.68 ），P=0.02] and fasting blood glucose （ MD-0.03，95% CI （-0.15-0.09 ），P=0.61].And there was no significance in adverse events between 2 groups [RR=2.34，95% CI （ 0.69-7.95 ），P=0.17].Conclusion：Niaoduqing Granules-ACEI/ARB combination group maybe as safe as using ACEI/ARB alone，and the combination had an advantage in improvement in total effective rate，reducing of 24-hour urinary protein quantitation and UAER.However，due to the low quality of the literature included in this analysis，more centers and large samples are needed in the future.A more rigorous randomized double-blind trial was designed for further validation.

Keywords ACEI/ARB; Combination of drugs; Meta-analysis; Niaoduqing Granules; RAAS system blocker; Diabetic nephropathy; Traditional Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R256.5;R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.02.016

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）最常見的微血管并發(fā)癥之一。2017年全球糖尿病患病總?cè)藬?shù)為4.51億，預(yù)計(jì)2045年將達(dá)到6.93億[1]。近年來，中醫(yī)藥對于糖尿病腎病的獨(dú)特優(yōu)勢不斷凸顯，其中尿毒清顆粒作為一種典型的中藥復(fù)方制劑受到廣大研究者的關(guān)注。尿毒清顆粒由黃芪、白術(shù)、茯苓、制何首烏、丹參、菊花、姜半夏、甘草等16味中藥組成。含有多種有效的生物活性成分，如異黃酮、大黃素、黃芪甲苷、芍藥苷、丹酚酸a等。這些成分的協(xié)同作用可多靶點(diǎn)、多途徑改善腎功能，有效延緩DN的進(jìn)展[2]。尿毒清顆粒已經(jīng)20多年的臨床應(yīng)用，到2010年，在我國（包括23個(gè)省、市、自治區(qū)、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）、印度尼西亞、馬來西亞、新加坡、泰國、美國、日本等國家和地區(qū)的50 000多例患者的應(yīng)用程序中發(fā)現(xiàn)，尿毒清顆?？梢杂行У馗纳瓢Y狀，穩(wěn)定腎功能，降低血清肌酐和血清尿素氮等，總有效率達(dá)到69%[3]。多項(xiàng)臨床研究也報(bào)道了尿毒清顆粒改善DN患者腎功能、抗腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，并對內(nèi)皮功能有保護(hù)作用[4]。尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑干預(yù)糖尿病腎病的研究逐漸增多，但由于受研究質(zhì)量的限制，難以為臨床提供可靠的科學(xué)指導(dǎo)。因此，本研究基于循證醫(yī)學(xué)遵循科學(xué)證據(jù)的研究方法，旨在系統(tǒng)評價(jià)尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑對糖尿病腎病的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

運(yùn)用計(jì)算機(jī)在所選數(shù)據(jù)庫中檢索所需文獻(xiàn)，文獻(xiàn)內(nèi)容主要以尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的隨機(jī)對照試驗(yàn)。所選數(shù)據(jù)庫有中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普咨詢中文期刊服務(wù)平臺(tái)VIP、Pubmed、Embase及Cochrane Library。檢索時(shí)間均從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年2月27日為止。同時(shí)手工搜索各相關(guān)領(lǐng)域期刊、雜志，作為補(bǔ)充。

1.1.1 檢索方法

以萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和Cochrane Library為例。萬方：①“尿毒清”②“糖尿病腎病”③“ACEI/ARB”④把①和②和③用AND連接。Cochrane Library：（“diabetic nephropathy”）：ti，ab，kw AND（“Niaoduqing”）：ti，ab，kw AND（“randomized-controlled trial”）：ti，ab。

1.1.2 文獻(xiàn)篩選

由2名評價(jià)員各自單獨(dú)閱讀檢索出文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要，對明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的予以排除。對可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，仔細(xì)閱讀相關(guān)內(nèi)容，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終獲取需要文獻(xiàn)并由兩人一起制定篩選表格。在文獻(xiàn)篩選過程中若有分歧，先由2名評價(jià)員互相商討解決，若依然不能解決分歧，則邀請第3名評價(jià)員進(jìn)行判斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

納入的文獻(xiàn)主要研究方法為尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的隨機(jī)對照試驗(yàn)。無論盲法與分配是否隱藏，使用中文與英文為限定語種。

1.2.2 研究對象

根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為糖尿病腎病的患者。

1.2.3 干預(yù)措施

觀察組均為尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑加常規(guī)治療，對照組均為ACEI/ARB加常規(guī)治療。常規(guī)治療為降壓、降脂、抗凝、利尿、抗感染、低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食等。

1.2.4 質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)修改后的JADAD量表評分，1～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。具體評分方法為：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法：a.恰當(dāng)，計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法，得2分。b.不清楚，確定是隨機(jī)試驗(yàn)但沒有描述隨機(jī)分配的方法，得1分。c.不恰當(dāng)，采用不適合的分配方法如單雙號(hào)等，得0分。2）隨機(jī)隱藏方法：a.恰當(dāng)，中心或者藥房控制分配方法，或用其他讓醫(yī)生和受試者無法預(yù)知分配方法的方案，得2分。b.不清楚，僅有表明使用隨機(jī)數(shù)字表法或者其他隨機(jī)分配方案，得1分。c.不恰當(dāng)，不適合的方法如交替分配、開放式隨機(jī)號(hào)碼表等一些不能防止可預(yù)測分組方法的措施，得0分。d.未使用，得0分。3）盲法的使用：a.恰當(dāng)，使用完全一致的安慰劑或相似的方法，得2分。b.不清楚，敘述了盲法但未具體描述方法，得1分。c.不恰當(dāng)，沒有使用雙盲或使用不恰當(dāng)?shù)拿し?，?分。4）退出和撤出：a.有敘述退出和撤出的理由與人數(shù)，得1分。b.沒有敘述退出和撤出的理由與人數(shù)，得0分。倒漏斗圖是最常用的判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法，其基本思想是每個(gè)納入研究效應(yīng)量的精度隨樣本量的增加而增加，以效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，則倒漏斗圖基本對稱;如果存在發(fā)表偏倚則倒漏斗圖不完全對稱或不完整。當(dāng)然，影響對稱性的還有其他因素（比如異質(zhì)性等），其缺點(diǎn)是當(dāng)納入研究數(shù)量較少時(shí)，無法判斷對稱性[5]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)收入的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)指標(biāo)不完整文獻(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，細(xì)胞試驗(yàn)以及綜述性研究（系統(tǒng)評價(jià)與Meta分析）等;排除觀察組使用非尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑或?qū)φ战M使用非RAAS系統(tǒng)阻滯劑及常規(guī)對癥治療方案的文獻(xiàn)研究;回顧性研究文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均有糖尿病史，符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合Mogensen制訂的糖尿病腎病的診斷[6]。針對種族、性別、年齡、職業(yè)以及糖尿病腎病分期均不作要求。

1.5 資料提取

2名調(diào)查人員（張婧，張海力）分別從選定的出版物中獨(dú)立提取信息。提取內(nèi)容包括作者年齡、樣本量、疾病分期、患者年齡、干預(yù)措施、比較物、治療期、結(jié)局測量及主要結(jié)果。當(dāng)2名調(diào)查人員對某一出版物有不同意見時(shí)，通訊作者（李靖）進(jìn)行獨(dú)立評估并給出最終判斷。

主要研究指標(biāo)為緩解率（緩解率為治療有效患者占治療人數(shù)的百分比值）、24 h尿蛋白定量（24 h UTP）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）以及不良反應(yīng)。次要研究指標(biāo)為血糖（FPG）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane網(wǎng)站開發(fā)的RevMan5.3軟件對符合本次研究的文獻(xiàn)中所需要的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）或優(yōu)勢比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）。連續(xù)數(shù)據(jù)以均方差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）表達(dá)。使用I-squared（I2）統(tǒng)計(jì)值評估異質(zhì)性。如果P≥0.1，被認(rèn)為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)P<0.1時(shí)，當(dāng)I2>為50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;對于其他條件，采用固定效應(yīng)模型。我們使用漏斗圖來顯示有效率的發(fā)表偏倚。效果值為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)，制作散點(diǎn)圖。若無發(fā)表偏倚，倒漏斗圖基本對稱;如果存在發(fā)表偏倚，則倒漏斗圖不完全對稱或不對稱。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本次檢索共有305篇文章，15個(gè)RCT[7-21]最終納入Meta分析。所有的隨機(jī)對照試驗(yàn)均在中國進(jìn)行，并以中文發(fā)表。圖1顯示了搜索過程和研究選擇。

2.2 納入研究表

本次研究共納入15篇隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)[7-21]，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間2009—2018年，總樣病例數(shù)為1 063例，其中觀察組538例，對照組525例，納入研究樣本年齡42～74歲，15項(xiàng)研究均在治療策略中納入了相應(yīng)的基礎(chǔ)治療，觀察組均為尿毒清顆粒聯(lián)合ACEI/ARB加常規(guī)治療，對照組均為ACEI/ARB加常規(guī)治療（低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白糖尿病飲食、運(yùn)動(dòng)、降壓、降脂、抗凝、抗血小板聚集等），聯(lián)合治療時(shí)間為4～24周，3～4次/d，每次口服尿毒清顆粒5～10 g。見表1。

2.2.1 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評估

納入的15項(xiàng)研究都提到了隨機(jī)化，然而只有4個(gè)試驗(yàn)[17-19，21]說明他們使用了隨機(jī)數(shù)字表法。此外，所有試驗(yàn)均未提及分配隱藏、盲法、人員和結(jié)果評估。因此，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率的Meta分析

共有6項(xiàng)研究（樊文惠2013，郝敏2015，李瑩2017，王玉潯等2013，韋秀芳和阮素蓮2018，張曉旭等2016）分析了總有效率，涉及529例患者樣本（聯(lián)合組267例，ACEI/ARB組262例）。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用固定效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析（P=0.19;I2=32%）。在治療期間，尿毒清顆粒-ACEI/ARB聯(lián)合組總有效率高于ACEI/ARB組（OR=2.92 95%CI 1.76～4.86）。見圖4。

2.3.2 24 h UTP的Meta分析

共有8項(xiàng)研究分析了24 h UTP。共納入529例患者，聯(lián)合組269例，ACEI/ARB組260例。由于研究之間存在很大的異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=99.3%），因此采用了隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，尿毒清顆粒聯(lián)合ACEI/ARB組的療效明顯優(yōu)于對照組（MD=0.71，95%CI 0.28～1.14）。因?yàn)楫愘|(zhì)性較大，為了分析異質(zhì)性的來源，我們進(jìn)行了亞組分析，將8項(xiàng)研究根據(jù)Mogensen分期分為2個(gè)亞組，包括期Ⅳ-Ⅴ期組（5項(xiàng)研究）和不明確期組（3項(xiàng)研究）。不明確期組異質(zhì)性高（P<0.000 1，I2=90%），而Ⅳ-Ⅴ期組無異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%）。見圖5。

2.3.3 UAER的Meta分析

共有5項(xiàng)研究分析了UAER，共納入297例患者，聯(lián)合觀察組149例，對照組148例。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，各研究間存在顯著異質(zhì)性（P=0.08，I2=52%）。與對照品比較，尿毒清顆粒的療效明顯更好（MD=41.13，95%CI 26.66，55.59，P<0.000 01）。見圖6。為了分析異質(zhì)性的來源，進(jìn)行了敏感性分析，每次剔除5篇研究中的1篇，結(jié)果顯示剔除劉孝琴的研究后異質(zhì)性降低（P=0.23，I2=30%）。

2.3.4 血肌酐的Meta分析

共有13項(xiàng)研究報(bào)告了血肌酐，共納入840例患者，聯(lián)合組425例，ACEI/ARB組415例。由于研究之間存在很大的異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=85%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，尿毒清顆粒聯(lián)合ACEI/ARB組的療效明顯優(yōu)于單純ACEI/ARB組。為了分析異質(zhì)性的來源，進(jìn)行了亞組分析。根據(jù)Mogensen分期將13項(xiàng)研究分為3個(gè)亞組，包括Ⅳ-Ⅴ期組（7項(xiàng)研究）、Ⅲ期組（5項(xiàng)研究）和不明確期（1項(xiàng)研究）。Ⅳ-Ⅴ期組異質(zhì)性高（P<0.000 01，I2=87%），Ⅲ期組無異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%）。見圖7。

2.3.5 BUN的Meta分析

共有12項(xiàng)研究分析了BUN，共納入829例患者，觀察組417例，比較組412例。由于各研究之間存在較大的異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=86%），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果表明，尿毒清顆粒聯(lián)合組與對照組的療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.86，95%CI 0.05，1.68，P=0.02）。見圖8。隨后進(jìn)行亞組分析，12項(xiàng)研究根據(jù)Mogensen分期分為2個(gè)亞組，包括Ⅲ期組（6項(xiàng)研究）和Ⅳ-Ⅴ期組（6項(xiàng)研究）。Ⅲ期組（P<0.000 01，I2=85%）和Ⅳ-Ⅴ期組（P<0.000 01，I2=83%）異質(zhì)性均較高，未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來源。亞組結(jié)果顯示，Ⅲ期組（MD=0.11，95% CI 0.7，0.91，P=0.8）的療效與對照組比較無顯著差異，Ⅳ-Ⅴ期組療效明顯優(yōu)于對照組（MD=2.45，95%CI0.63，4.26，P=0.04）。

2.3.6 空腹血糖的Meta分析

共有5項(xiàng)研究報(bào)告了空腹血糖的結(jié)果，共納入406例患者，觀察組205例，對照組201例。由于未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，觀察組與對照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.03，95%CI-15，-0.09，P=0.61）。見圖9。

2.3.7 不良反應(yīng)的Meta分析

共有6項(xiàng)研究提到了不良反應(yīng)，共有649例患者（聯(lián)合組328例，ACEI/ARB組321例）。只有兩項(xiàng)研究報(bào)告2組均無不良反應(yīng)，所有的研究都沒有患者死亡或致殘，聯(lián)合組的不良反應(yīng)主要為腹瀉（51.06%）、過敏（14.89%）、惡心（17.02%）、高鉀血癥（6.38%）、干咳（4.26%）、血清肌酐升高（4.26%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，ACEI/ARB組與聯(lián)合觀察組的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.34，95%CI 0.69，7.95，P=0.17，I2=49%）。見圖10。

2.3.8 發(fā)表偏倚分析

可見漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖11。

3 討論

3.1 糖尿病腎病研究現(xiàn)狀

隨著人們生活水平的提高，糖尿病腎病已逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。Zhang LX等[22]通過對住院患者數(shù)據(jù)的追蹤發(fā)現(xiàn)我國糖尿病引起的慢性腎臟?。–KD）已占住院人數(shù)的1.1%，已成為ESRD主要病因。2014年一項(xiàng)新英格蘭研究顯示[23]：1990年至2010年成年糖尿病患者急性心肌梗死、腦梗死、糖尿病足截肢和高血糖危象等并發(fā)癥的發(fā)生率都呈現(xiàn)下降趨勢，但ESRD的發(fā)生率并沒有明顯下降。Guo KF等[24]在2016年進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面研究，共納入3 301例2型糖尿病患者，檢測蛋白尿和eGFR等指標(biāo)，結(jié)果表明中國2型糖尿病患者CKD和蛋白尿的患病率分別為27.1%和25.2%，輕度腎功能減退或更嚴(yán)重[eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）]的患病率為6%，腎小球高濾過的患病率為12.2%。2015年美國腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)報(bào)道在美國、墨西哥、新加坡等地區(qū)由糖尿病導(dǎo)致的ESRD的發(fā)病率均超過50%，這說明DN仍然是當(dāng)前嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病，需要我們特別關(guān)注[25]。通過研究發(fā)現(xiàn)，高血糖可引起RAAS系統(tǒng)的異常激活，使血漿中的AngⅡ含量升高，隨后引起出球小動(dòng)脈的收縮，使腎小球內(nèi)毛細(xì)血管壓升高，引起系膜細(xì)胞收縮，進(jìn)一步造成系膜基質(zhì)增多、腎小球基底膜增厚，最終導(dǎo)致腎小球功能損害[26-27]。其中ACE-AngⅡ-AT1軸和ACE2-Ang（1-7）-Mas軸兩條通路的表達(dá)異常是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要機(jī)制，其機(jī)制可能包括：1）ACE-AngⅡ-AT1通路的過度激活加速了AngⅡ的生成。2）ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的相對不足減少了AngⅡ的降解和Ang（1-7）的生成，而過多的AngⅡ反饋性的抑制了ACE2的表達(dá)而引起組織損傷。實(shí)驗(yàn)證明[28]，STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠，ACE2基因敲出后，比未敲出基因的糖尿病小鼠更早出現(xiàn)蛋白尿、腎功能惡化更嚴(yán)重，血管內(nèi)皮增生更嚴(yán)重，而且經(jīng)過AT1受體阻滯劑治療后仍不能完全減輕其腎臟功能和形態(tài)的惡化。故應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）可以減少肌酐和蛋白尿，并延緩DN的進(jìn)展[29]。研究提示，對糖尿病伴高血壓的患者，推薦ACEI/ARB類藥物治療，不僅可以減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而且延緩DN進(jìn)展，但對是否能夠減少ESRD的發(fā)生證據(jù)不足。對不伴高血壓、無尿蛋白的糖尿病患者，ACEI/ARB不能延緩腎病進(jìn)展，還可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦使用ACEI/ARB預(yù)防DN發(fā)生[30]。然而一項(xiàng)RENAAL和PRIME研究表明[31]，雖然RAAS系統(tǒng)阻滯劑已經(jīng)取得了顯著的成果，但也只能降低不到30%的糖尿病腎病患者的終末期腎病危險(xiǎn)率，延緩糖尿病腎病患者進(jìn)展到臨床糖尿病腎病的比例不超過10%，而且還存在高血鉀、一過性腎功能不全等不良反應(yīng)和昂貴的費(fèi)用等其他問題。

3.2 中醫(yī)藥聯(lián)合治療的優(yōu)勢

糖尿病腎病屬于中醫(yī)消渴病消癉期，腎消的范疇。病位以腎為中心，常涉及肝、脾等臟。后期還會(huì)影響心、肺，導(dǎo)致五臟俱病。病性多虛實(shí)夾雜。早期氣陰兩虛為主，晚期則氣血陰陽俱虛，濁毒內(nèi)留。糖尿病腎病的病因，不外乎與飲食失宜，素體腎虧，情志郁結(jié)，失治誤治等密切相關(guān)。在糖尿病腎病的中醫(yī)治療方面，古代醫(yī)家多從腎虛論治，現(xiàn)代醫(yī)家雖有不同認(rèn)識(shí)，但皆遵循中醫(yī)辨證論治的基本原則，多從血瘀論治，重視補(bǔ)腎活血法、益氣養(yǎng)陰、活血化瘀等方法，方證對應(yīng)，在減少尿蛋白，保護(hù)腎功能方面都有較好的療效。呂仁和教授[32]根據(jù)長期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)提出了糖尿病腎病的“微型癥瘕”理論學(xué)說，他認(rèn)為糖尿病腎病是由于消渴病日久，素體腎虧，加以飲食失宜，情志失調(diào)等，內(nèi)熱傷陰耗氣，日久氣陰兩傷，或陰損及陽，陰陽兩虛，久病入絡(luò)，氣虛血瘀，痰郁熱結(jié)，在腎之絡(luò)脈形成微型癥瘕，使腎體受損，腎用失司。在糖尿病腎病的不同時(shí)期，腎中所藏元陰元陽也呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化的狀態(tài)。腎陰，又稱元陰、真陰，是指腎所藏之精，腎陰既是人體形質(zhì)化生之根基，也是腎臟功能活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，對人體各臟腑組織器官有滋養(yǎng)、濡潤作用;腎陽，又稱元陽、命門之火，為人體陽氣生發(fā)之源泉，是腎臟功能活動(dòng)的動(dòng)力。能化生氣，元?dú)庥匈囉谏倩鸬某漯B(yǎng)。具有溫煦臟腑形體，蒸化水液，促進(jìn)生殖發(fā)育的作用。腎陰腎陽相互制約，相互依存，相互為用，維持著腎臟本身及各臟腑的陰陽平衡。而RAAS系統(tǒng)中的兩條功能軸，ACE-AngⅡ-AT1軸產(chǎn)生縮血管、促增殖、促進(jìn)炎性反應(yīng)的作用，ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸通過Ang-（1-7）拮抗前者，發(fā)揮擴(kuò)展血管、抑制細(xì)胞增殖、利尿和促尿鈉排泄的功能;二者相互作用，相互制約，共同維持人體血壓穩(wěn)態(tài)，各組織器官功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)[33]。ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與ACE-AngⅡ-AT1軸的動(dòng)態(tài)平衡與腎臟陰陽的“對立統(tǒng)一”“互根互用”正是一致的。國外有研究顯示，ARB類藥物可削減糖尿病大鼠腎組織ACE2和Ang-（1-7）MAS受體的下調(diào)改變，并通過調(diào)節(jié)其表達(dá)減輕STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的腎纖維化[34]。Patney等[35]闡明了阻斷RAAS系統(tǒng)的降壓方案，比其他種類的降壓藥對于DN的治療效果有很大的提升。Schievink等[36]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)平均年齡60歲的早期、中期和晚期糖尿病腎病患者，發(fā)展至ESRD的平均時(shí)間分別為：21.4年、10.8年和4.7年。而通過抑制RAAS系統(tǒng)的方法可以使發(fā)展至ESRD的平均時(shí)間延遲分別為：4.2年、3.6年和1.4年。早期使用抑制RAAS系統(tǒng)過度激活的藥物在較年輕的患者中更明顯。平均年齡45歲的早期、中期和晚期的DN患者，早期使用抑制RAAS系統(tǒng)過度激活的藥物，發(fā)展至ESRD的時(shí)間相對于安慰劑組，延遲5.9年、4.0年和1.1年。雖然應(yīng)用RAAS系統(tǒng)阻滯劑可以延緩DN的進(jìn)展，但也有許多不良反應(yīng)不可避免，而聯(lián)合應(yīng)用尿毒清顆?？梢蕴岣忒熜也涣挤磻?yīng)小，而且尿毒清顆粒是無糖的，可以安全地用于DN患者。蛋白尿是加速腎小球硬化和腎功能惡化的重要因素，基礎(chǔ)研究和臨床研究均證實(shí)，尿毒清顆粒可降低DN大鼠和DN患者的尿白蛋白和尿總蛋白[37]。尿毒清顆粒還能顯著降低血脂，減少心血管并發(fā)癥，糾正鈣磷代謝紊亂，改善腎性貧血，還能降低血糖，調(diào)節(jié)糖代謝，減少DN患者的胰島素用量，顯著改善DN患者的胰島素敏感性指數(shù)[38-41]。方中黨參及黃芪既能補(bǔ)脾益氣治本，又能利水消腫治標(biāo)，為氣虛水腫之要藥。制何首烏補(bǔ)腎益精，生大黃通腑泄?jié)帷⒒钛?，蕩滌腸腑，使?jié)駶嶂皬拇蟊愣?。白術(shù)補(bǔ)氣健脾除濕，茯苓味甘而淡，藥性平和，利水而不傷正氣，與車前草同用，增強(qiáng)了利水滲濕作用，尤善于治療脾腎陽虛之水腫，小便不利。川芎辛香行散，溫通血脈，既能活血化瘀，又能行氣通滯，為血中之氣藥，丹參活血化瘀作用較為平和，祛瘀而不傷正，活血行血，內(nèi)達(dá)臟腑而化瘀滯。二藥合用，活血化瘀而不傷血。時(shí)時(shí)重視活血化瘀，這也符合呂仁和教授提出的“腎絡(luò)癥瘕”理論[32]，因此提倡活血通絡(luò)，降低血液高黏狀態(tài)，改善纖溶障礙，以保護(hù)腎功能。諸藥同用，具有健脾利濕、通腑降濁、活血化瘀之功效。與RAAS系統(tǒng)阻滯劑相輔相成，起到提高臨床療效，降低肌酐和蛋白尿水平等作用。

3.3 本研究的局限性

本研究的文獻(xiàn)質(zhì)量不高。本研究納入的15篇文獻(xiàn)均描述了隨機(jī)分組的使用，但均未提及隨機(jī)隱藏和盲法，可能存在測量偏差，也未提及數(shù)據(jù)脫落情況，可能會(huì)影響Meta分析的整體質(zhì)量，而且沒有一項(xiàng)試驗(yàn)提及后續(xù)結(jié)果。另外，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高，可能影響結(jié)果的強(qiáng)度，大多數(shù)試驗(yàn)都是小樣本研究，結(jié)果都是陽性的，所有納入的試驗(yàn)均以中文發(fā)表。本研究納入的部分文獻(xiàn)隨訪時(shí)間較長（4～24周），部分文獻(xiàn)隨訪時(shí)間短，樣本量小，缺乏多中心協(xié)作，臨床療效判斷存在差異，影響了本研究結(jié)果的可靠性。在不良反應(yīng)方面，病例和研究較少，導(dǎo)致研究證據(jù)的強(qiáng)度較低。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果顯示，尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑比較單純RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病，在提高總有效率、降低24 h UTP和UAER方面具有優(yōu)勢，在改善血糖水平結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組可能與單獨(dú)使用RAAS系統(tǒng)阻滯劑組一樣安全。但由于此次納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，未來更需要多中心，大樣本，研究設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，對尿毒清顆粒聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻滯劑治療糖尿病腎病的療效做進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2019-03-21收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81603570）

作者簡介：張婧（1994.10—），女，碩士研究生，研究方向：腎病內(nèi)分泌疾病，E-mail：2251935367@qq.com

通信作者：李靖（1976.07—），女，博士后，副主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：腎病內(nèi)分泌疾病，E-mail：natashalee@163.com