揭陽地區(qū)乳腺癌臨床流行病學(xué)特征分析

蔡振海, 楊朝蓉, 黃偉斌, 黃佳旭

揭陽市人民醫(yī)院 1乳腺外科， 2護(hù)理部(廣東揭陽 522000)

乳腺癌是最常見的腫瘤之一，在女性群體中發(fā)病率居所有惡性腫瘤首位，也是女性惡性腫瘤死亡的首要原因[1]。相對(duì)于西方國家，我國乳腺癌發(fā)病率較低，但由于人口基數(shù)大，因此總的發(fā)病人數(shù)多。近年來，由于生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和環(huán)境狀況等改變，乳腺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，并且在眾多腫瘤類型中發(fā)病、死亡數(shù)所占比例也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。中國一項(xiàng)歷時(shí)10年的多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總體上，中國平均診斷年齡為48.7歲，在40～49歲年齡組達(dá)到高峰，最常見的亞型為浸潤性導(dǎo)管癌(86.5%)，Ⅰ、Ⅱ期患者占60.6%，雌激素受體(estrogen receptor, ER)和孕激素受體(progestin receptor, PR)均陽性的占47.9%，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陽性占25.8%；在所有治療方案中，手術(shù)(96.9%)占主導(dǎo)地位[4]。該研究還得出結(jié)論，中國女性乳腺癌發(fā)病年齡較低，腫瘤分期較晚，這是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)[4]。既往研究表明，不同的種族民族、飲食習(xí)慣和經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等會(huì)造成乳腺癌發(fā)病特征存在差異。在美國、西班牙裔和黑人的乳腺癌診斷相對(duì)較晚期[5]。與美國的白人女性相比，黑人女性傾向于患侵襲性更強(qiáng)的乳腺癌，常表現(xiàn)為ER(-)；在絕經(jīng)前女性中，三陰性乳腺癌在黑人女性中比在白人女性中更常見[6]。另外，酒精、紅肉、動(dòng)物脂肪和加工肉類等攝取增多和水果蔬菜攝取減少也會(huì)增大乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。荷蘭隊(duì)列研究也指出，地中海飲食與ER(-)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[9]。除此之外，經(jīng)濟(jì)社會(huì)環(huán)境也會(huì)對(duì)發(fā)病特征產(chǎn)生影響。收入較低的女性篩查率低，診斷晚期的概率更大，治療相對(duì)不足，以致病死率更高[10]。因此，除了從整體上把握乳腺癌流行病學(xué)特征，明確特定地區(qū)、特定人群的特征，從而進(jìn)行針對(duì)性的臨床治療決策和衛(wèi)生政策決策，顯得尤為重要。中國幅員遼闊，不同地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、生態(tài)環(huán)境和風(fēng)俗習(xí)慣等不同，因此不同地區(qū)的乳腺癌流行病學(xué)特征也存在差異。為了解揭陽地區(qū)乳腺癌的發(fā)病情況和診療現(xiàn)狀，我們開展了一項(xiàng)原發(fā)性乳腺癌的單中心回顧性研究，旨在掌握揭陽地區(qū)乳腺癌的流行病學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集揭陽市人民醫(yī)院(中山大學(xué)附屬揭陽醫(yī)院)2015年1月至2019年12月經(jīng)病理確診的原發(fā)性乳腺癌患者臨床病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次病理確診原發(fā)性乳腺癌；(2)入院前未接受任何相關(guān)治療；(3)病歷資料內(nèi)容完善，數(shù)據(jù)齊全。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入院前已經(jīng)過手術(shù)、放療或化療等癌癥相關(guān)治療；(2)除轉(zhuǎn)移性腫瘤外，并發(fā)其他類型惡性腫瘤；(3)病歷資料不完善，數(shù)據(jù)缺失。

1.4 研究方法 收集患者臨床數(shù)據(jù)，包括姓名、聯(lián)系方式、住院號(hào)、性別、年齡、出生日期、入院日期、入院診斷，月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤病理類型、TNM分期、免疫表型、分子分型、治療方式、術(shù)后病理結(jié)果等。其中，乳腺癌的組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)參照2019年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization, WHO) 乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[11]；乳腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017年美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC) 乳腺癌TNM分期[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件R統(tǒng)計(jì)分析軟件(版本3.5.3)對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以中位數(shù) (四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體特征 本研究共入組經(jīng)病理確診的原發(fā)性乳腺癌患者659例。全部患者中位年齡52歲 (四分位數(shù) 46，60歲)。所有患者中，僅有1例(0.2%)為男性，其余658例(99.8%)均為女性。該男性84歲，病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌，T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型，采用改良根治術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好。47.3% (311/658)女性患病時(shí)尚未絕經(jīng)。左側(cè)乳腺癌所占比例為51.6% (340/659)，與右側(cè)乳腺癌所占比例46.4% (306/659)基本一致，另外還有2.0%(13/659)為雙側(cè)乳腺癌患者。

2.2 乳腺癌診斷年齡情況 近5年患者總數(shù)在2016年達(dá)到峰值后逐年以較小幅度較少(圖1)。2017—2019年每年絕經(jīng)前患病女性人數(shù)占當(dāng)年全部患病女性人數(shù)比例均較2015—2016年略有下降(圖2)。從具體年齡看，2015—2019年所有患者中，50歲患者人數(shù)所占比例最高，50歲之前的各年齡階段患者人數(shù)所占比例隨年齡增加而增加，50歲之后的各年齡階段患者人數(shù)所占比例隨年齡增加而減少(圖3)。

圖1 2015—2019年患者總數(shù)變化情況

圖2 2015—2019年女性患者絕經(jīng)前后患病的占比情況

圖3 2015—2019年患者診斷年齡分布情況

2.3 乳腺癌病理特征 所有患者中，浸潤性導(dǎo)管癌所占比例最大，為83.1% (548/659)，其次是非浸潤性癌為 6.4% (42/659)，浸潤性特殊癌為5.3% (35/659)，浸潤性小葉癌為3.0% (20/659),其他浸潤性非特殊癌為1.4% (9/659)，所占比例最小的是早期浸潤性癌為0.8% (5/659)。

2.4 乳腺癌分子分型特征 Luminal B (HER2+)所占比例最大，為27.3% (180/659)，其次是HER2陽性，為22.5%(148/659)，Luminal A為21.7% (143/659)，Luminal B (HER2-)為17.3% (114/659)，所占比例最小的是三陰性為11.2% (74/659)；ER(+)/PR(+)比例為66.3% (437/659)，HER2 (+)患者(包括HER2陽性和Luminal B [HER2+])所占比例為49.8% (328/659)。

2.5 乳腺癌TNM分期情況 T分期以T2分期為主，T0分期最少；N分期以N0分期為主，N1mi分期最少；M分期以M0分期為主，M1分期相對(duì)較少；Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率為62.2% (410/659) ；腫瘤分期以ⅡA分期為主，ⅠB分期較少見，見表1。Ⅳ分期患者的年齡 56(48，63)歲 均顯著高于Ⅰ分期的51(45，58)歲(P<0.001)、Ⅱ分期患者的 52(46～60)歲(P=0.008)，與Ⅲ期患者年齡52(47～62)歲比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.150)。近5年Ⅱ分期患者比例呈現(xiàn)先上升再下降后維持平穩(wěn)，Ⅰ分期、Ⅲ分期患者比例在小范圍內(nèi)波動(dòng)，Ⅳ分期患者比例略有下降后保持逐漸上升(圖4)。

2.6 乳腺癌治療情況 進(jìn)行新輔助化療的患者比例為23.8%(157/659)，明顯低于未進(jìn)行新輔助化療乳腺癌患者比例的76.2%(502/659)；進(jìn)行輔助化療患者比例為50.8%(335/659)，與未進(jìn)行輔助化療患者比例為49.2%(324/659)接近；手術(shù)方式以改良根治術(shù)為主，占比55.7%(367/659)，其次是保乳術(shù)的19.9%(131/659)，單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢18.2%(120/659)，尚有一小部分患者[6.2%(41/659)]未進(jìn)行手術(shù)治療。

表1 患者的TNM分期情況

圖4 2015—2019年患者腫瘤分期占比及其改變趨勢(shì)

3 討論

年齡因素是女性乳腺癌發(fā)病及預(yù)后的重要影響因素之一[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，揭陽市人民醫(yī)院乳腺癌患者診斷時(shí)的年齡中位數(shù)為52歲，高于中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究報(bào)道的48.7歲[4]，高于中國臺(tái)灣報(bào)道的48.7～49.8歲[14]，高于韓國1993—2002年研究報(bào)道的46歲[15]，高于新加坡報(bào)道的45歲[16]。早期乳腺癌(包括Ⅰ、Ⅱ期)治療效果更好[17]。在本研究中，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率為62.2%，高于坦桑尼亞(東非國家)報(bào)道的9.27%～42.7%[18]，接近于中國大規(guī)模研究報(bào)道的60.6%[4]，低于新加坡報(bào)道的79%[19]、中國臺(tái)灣報(bào)道的78.3%[14]。

本研究中，2015—2016年每年絕經(jīng)前患病女性人數(shù)占當(dāng)年全部患病女性人數(shù)比例大于絕經(jīng)后患者比例，而2017—2019年則是絕經(jīng)后患者比例大于絕經(jīng)前患者比例。目前國內(nèi)外研究大多認(rèn)為肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要原因之一[20]。揭陽地區(qū)近3年絕經(jīng)后乳腺癌患者比例增大，可能與經(jīng)濟(jì)水平、整體飲食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)狀況改變有關(guān)[21]。從具體年齡看，2015—2019年所有乳腺癌患者中，50歲患者人數(shù)所占比例最高，各年齡階段患者人數(shù)所占比例基本呈現(xiàn)單峰分布。乳腺癌存在兩個(gè)不同的發(fā)展途徑，即絕經(jīng)前乳腺癌和絕經(jīng)后乳腺癌，兩者對(duì)應(yīng)有不同的年齡-發(fā)病率曲線，分別在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后達(dá)到發(fā)病率的峰值。中國乳腺癌數(shù)據(jù)顯示乳腺癌有兩個(gè)發(fā)病高峰，分別是45～55歲和70～74歲[22]。中國女性乳腺癌患者約57.4%在50歲之前診斷乳腺癌，約62.9%女性患者診斷乳腺癌時(shí)處于絕經(jīng)前[23]，而西方女性絕經(jīng)前診斷乳腺癌的患者比例為11%[24]，相比之下，中國絕經(jīng)前乳腺癌患者比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方。本研究中，揭陽地區(qū)絕經(jīng)前女性患者為47.3%(311/659)，這一比例低于國內(nèi)報(bào)道的62.9%，但仍明顯高于西方報(bào)道的11%。

乳腺癌的侵襲性大小直接反映腫瘤惡性程度，與預(yù)后息息相關(guān)。在本研究中，乳腺癌的病理分型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，為83.1%(548/659)，這與中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究[4]報(bào)道的86.5%大致吻合。ER和PR的表達(dá)也是指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要指標(biāo)，也是影響預(yù)后的重要因素[17,25-26]。在本研究中，乳腺癌的ER(+)/PR(+)比例為66.3%(437/659)，與國內(nèi)報(bào)道[4]67.8%接近，也與德國報(bào)道[27]的64.3%接近。HER2(+)乳腺癌侵襲性高，可采取抗HER2靶向治療[17,28]。本研究中HER2(+)患者所占比例為49.8%(328/659)，高于國內(nèi)報(bào)道[4]的25.8%。

中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分別為15.7%、44.9%、18.7%、2.7%[4]；在本研究中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分別為18.6%、43.6%、14.4%、22.0%。相比之下，揭陽地區(qū)的乳腺癌患者晚期患者(Ⅳ分期)所占比例比較大，而且有比例逐年增高的趨勢(shì)。究其原因，結(jié)合Ⅳ分期患者的年齡偏大，中位數(shù)為56歲(IQR 48～63)，顯著高于Ⅰ分期(中位數(shù)51, 四分位數(shù)45，58;P<0.001)、Ⅱ分期患者(中位數(shù)52,四分位數(shù)46，60;P=0.008)，因此，Ⅳ分期所占比例比較大且有逐年增高趨勢(shì)可能是因?yàn)殡S著本地區(qū)年輕人外出務(wù)工現(xiàn)象日益普遍，“空巢老人”增多，老年人對(duì)身體健康缺乏警惕和預(yù)防心理，主動(dòng)就診意愿較低。因此，這提示應(yīng)加強(qiáng)疾病宣教，定期行健康體檢，尤其是對(duì)于老年人，促進(jìn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷。

手術(shù)治療是乳腺癌最重要的治療方式之一[29]。在本研究中，55.7%(367/659)患者的手術(shù)方式為改良根治術(shù)，低于國內(nèi)報(bào)道[4]的88.8%；19.9%(131/659)患者的手術(shù)方式為保乳術(shù)，大大高于國內(nèi)報(bào)道[4]的5.5%；18.2%(120/659)患者的手術(shù)方式為單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢，大大高于國內(nèi)報(bào)道的1.1%[4]。從這點(diǎn)看，揭陽地區(qū)的乳腺癌患者傾向于選擇保乳房和保腋窩，對(duì)美觀和功能的要求比較高。

值得注意的是，在本研究中659例乳腺癌患者中有1例患者為男性，比例為0.2%，這與以往研究報(bào)道[30-31]男性乳腺癌患者占全部乳腺癌患者比例為1%的數(shù)據(jù)大致吻合。該患者年齡84歲，大于本研究所有患者年齡中位數(shù)52歲，符合既往研究報(bào)道的男性患者診斷乳腺癌的年齡偏高的規(guī)律，在EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG 國際男性乳腺癌項(xiàng)目研究得出男性乳腺癌年齡中位數(shù)為68.4歲[32]。本研究中，該患者病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤分期為T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型。而國際男性乳腺癌項(xiàng)目研究得出，男性乳腺癌M0患者占94.9%，其中84.8%為浸潤性導(dǎo)管癌[32]?？梢姳狙芯恐性撃行曰颊叩陌l(fā)病特征比較符合國際研究報(bào)道的男性乳腺癌的發(fā)病特征。不過在國際男性乳腺癌項(xiàng)目研究中41.9%為Luminal A型，48.6%為 Luminal B (HER2-), 8.7%為 HER2陽性, 0.3%為三陰性；男性乳腺癌通常是ER, PR和AR陽性, 免疫表型呈Luminal B (HER2-)[32]。

總之，我國揭陽地區(qū)乳腺癌患者診斷年齡偏大，呈單峰分布，絕經(jīng)后女性患者偏多，乳腺癌病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，Ⅳ期乳腺癌患者比例有逐年上升趨勢(shì)，手術(shù)治療方式以改良根治術(shù)為主，保乳術(shù)和單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)用率高，表明該地區(qū)患者對(duì)美觀和功能有較高要求。本研究的不足之處在于以下兩點(diǎn)：(1)本研究屬于單中心研究，需要進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；(2)本研究屬于回顧性研究，剔除了資料不齊全的患者，存在選擇偏倚。本研究填補(bǔ)了揭陽地區(qū)的乳腺癌發(fā)病的流行病學(xué)特征研究空白，可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療和衛(wèi)生決策。