促炎細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)性的研究進(jìn)展

黃家潔 王雄將 何育風(fēng) 王開龍 夏天 肖易 梁英業(yè)

摘要：神經(jīng)病理性疼痛主要包括全身性周圍神經(jīng)損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，患者會(huì)出現(xiàn)痛覺過敏、自發(fā)性疼痛、異常疼痛等。促炎細(xì)胞因子是一類由非免疫、免疫細(xì)胞合成、分泌的多肽類物質(zhì)，主要功能有細(xì)胞生理功能調(diào)節(jié)，同時(shí)在感染、創(chuàng)傷、疼痛中起到重要作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子是神經(jīng)支配星形膠紙細(xì)胞、組織產(chǎn)生以及神經(jīng)元生長所需要的蛋白質(zhì)分子，最常見的有腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子，其在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。本研究對以上兩類因子與神經(jīng)病理性疼痛的相關(guān)性進(jìn)行綜述，可為鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)提供新思路。

關(guān)鍵詞：促炎細(xì)胞因子;神經(jīng)營養(yǎng)因子;神經(jīng)病理性疼痛;相關(guān)性;研究進(jìn)展

【中圖分類號】R322.81 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）06-375-01

當(dāng)周圍神經(jīng)系統(tǒng)或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)損傷、感染、炎癥等情況時(shí)均可能出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。目前該疾病的發(fā)病機(jī)制還未明確，患者會(huì)表現(xiàn)為觸誘發(fā)痛、自發(fā)痛、感覺異常，并且對常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物不敏感，因此此類疾病的鎮(zhèn)痛方案制定是臨床亟需解決的難題之一。研究顯示，中樞神經(jīng)炎癥以及免疫激活對神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生、維持有重要意義[1]。另外研究表明，神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展與免疫樣神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性、神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系緊密[2]。神經(jīng)病理性疼痛患者存在不同程度的神經(jīng)損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并大量釋放腫瘤壞死因子-α、白介素1β等促炎細(xì)胞因子以及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子，均在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，本文就其相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1.促炎細(xì)胞因子與神經(jīng)病理性疼痛

1.1腫瘤壞死因子-α與神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛患者神經(jīng)受損后可導(dǎo)致促炎癥免疫反應(yīng)，釋放促炎細(xì)胞因子，而脊髓損傷初期，腫瘤壞死因子-α最先表達(dá)，對其他細(xì)胞因子的表達(dá)有促進(jìn)作用，因此對疼痛超敏反應(yīng)有積極影響，該細(xì)胞因子與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系[3]。腫瘤壞死因子-α在外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，正常情況下，其含量較低，一旦神經(jīng)受損，大腦藍(lán)斑核、脊髓后角以及海馬區(qū)的腫瘤壞死因子-α蛋白以及轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá)水平明顯上調(diào)。裴海波[4]等研究建立大鼠神經(jīng)病理性痛模型，脊神經(jīng)結(jié)扎后腫瘤壞死因子-α表達(dá)增加，此時(shí)出現(xiàn)機(jī)械性異常疼痛，此時(shí)注射阻斷劑與海馬區(qū)，發(fā)現(xiàn)脊神經(jīng)慢性擠壓產(chǎn)生的疼痛行為明顯緩解，提示腫瘤壞死因子-α與神經(jīng)病理性疼痛有一定相關(guān)性。

1.2白介素1β與神經(jīng)病理性疼痛

白介素1β是由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，其在免疫應(yīng)答以及炎癥機(jī)制中有重要作用。白介素1β可調(diào)節(jié)疼痛敏感性，組織損傷后促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)致敏，從而出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛，機(jī)制主要包括兩個(gè)方面。第一個(gè)方面，對初級感覺神經(jīng)元、背角神經(jīng)元的直接作用，第二個(gè)方面即激活免疫細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的間接作用。正常情況下，機(jī)體脊髓中的白介素1β表達(dá)程度較低，但在脊髓周圍神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)損傷時(shí)其表達(dá)會(huì)明顯增加，從而引起慢性神經(jīng)炎癥，出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛。侯偉楠[5]等研究建立脊神經(jīng)橫斷大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型，發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓中白介素1β轉(zhuǎn)錄基因水平升高，持續(xù)六天保持高水平表達(dá)，而其痛覺過敏、異常性疼痛明顯降低，提示白介素1β與神經(jīng)病理性疼痛有密切聯(lián)系。

2.神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)病理性疼痛

2.1腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)病理性疼痛

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，對神經(jīng)元生長、分化有促進(jìn)作用，同時(shí)可增加突觸可塑性，調(diào)控神經(jīng)元興奮性。曹景麗[6]等研究中神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物模型中，大細(xì)胞神經(jīng)元、中間細(xì)胞神經(jīng)元、脊髓中發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平明顯上升，此時(shí)可增強(qiáng)N-甲基-D-天冬氨酸受體的初級傳入，此受體可增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)釋放導(dǎo)致痛覺過敏。說明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)病理性疼痛有密切聯(lián)系。

2.2神經(jīng)生長因子與神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛患者因組織、周圍神經(jīng)損傷而大量釋放神經(jīng)生長因子，可促進(jìn)神經(jīng)再生，對神經(jīng)元功能有保護(hù)作用，可作為神經(jīng)病理性疼痛的代表性神經(jīng)營養(yǎng)因子。該因此在腺體、骨骼肌、外周施萬細(xì)胞中廣泛分布，對感受器有損傷，協(xié)助神經(jīng)纖維再生，過程中可至痛覺過敏，說明神經(jīng)生長因子的釋放可能有助于神經(jīng)病理性疼痛。張華勝[7]等研究顯示背根神經(jīng)元的原代培養(yǎng)連續(xù)二十四小時(shí)暴露于神經(jīng)生長因子，從而導(dǎo)致信使RNA的腎上腺素受體亞型增加兩倍，相應(yīng)受體在蛋白質(zhì)水平十二小時(shí)后達(dá)到巔峰值。

3.小結(jié)

人體神經(jīng)或者組織損傷時(shí)會(huì)產(chǎn)生信令，刺激中樞神經(jīng)元、外周神經(jīng)元大量釋放促炎細(xì)胞因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子。另外，損傷處還會(huì)釋放降鈣素基因相關(guān)肽、血清素、三磷酸腺苷等。神經(jīng)病理性疼痛因功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致，此狀態(tài)下膠質(zhì)細(xì)胞被活化分泌營養(yǎng)因子、細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展。

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第一作者：黃家潔，1991.04，主治醫(yī)師，研究方向：亞健康的調(diào)治;

通訊作者：梁英業(yè)，1992.06，住院醫(yī)師，研究方向：針灸推拿治療疼痛的研究;

1.北京大學(xué)南寧附屬實(shí)驗(yàn)學(xué)校 ?廣西南寧 ?530000

2.廣西中醫(yī)藥大學(xué) ?廣西南寧 ?530000

3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 ?廣西南寧 ?530000

基金項(xiàng)目：廣西自然科學(xué)基金（2018GXNSFBA138062、2018GXNSFAA281062、2018GXNSFAA281094、2020GXNSFAA259013、2019GXNSFBA245043、2019GXNSFBA245074）、廣西高校中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目（2019KY0342、2020KY07014）