AT豐富結構域1A在子宮內膜癌中的突變和缺失及其相關的分子途徑研究

程丹，楊年紅

1.湖北民族大學，湖北恩施 445000；2.湖北民族大學附屬民大醫(yī)院婦科，湖北恩施 445000

染色質重塑復合物相關基因在腫瘤中頻繁地發(fā)生突變，越來越多的學者開始研究這種現(xiàn)象。然而對于染色質重塑復合物相關基因的突變是否與子宮內膜癌的發(fā)生有關，以及突變發(fā)生于病變的哪一階段及其突變的分子途徑研究較少［1］。2011年Guan等人在子宮內膜癌中發(fā)現(xiàn)了AT豐富結構域1A（AT-rich interaction domain 1A gene，ARID1A）突變［2］。在許多人類其他惡性腫瘤中存在ARID1A的突變（見表1），例如胰腺癌［3］、食管腺癌［4］、胃癌［5］、伯基特淋巴瘤［6］、肝細胞癌［7］、肺腺癌［8］、卵巢透明細胞腺癌［9］、卵巢子宮內膜樣腺癌［9］、子宮內膜樣腺癌［2］、腎透明細胞癌［10］、膀胱移行細胞癌［11］、食管癌［12］、乳腺癌［13］、神經母細胞瘤［14］、髓母細胞瘤［15］等，本文將對ARIDlA的結構特征、分子途徑及在子宮內膜癌的缺失和突變與臨床之間的關系等諸方面做一綜述。

表1 ARID1A在各種腫瘤中的突變

1 酵母交換型轉換／蔗糖不發(fā)酵（switch/sucrose non-fermentable，SWI／SNF）復合體簡介

近年來，使用第二代測序儀對基因組進行全面的分析，發(fā)現(xiàn)了編碼染色質重塑復合體的基因中的一些突變，染色質重塑是一種基于染色質結構變化調節(jié)基因表達水平的分子機制，即通過ATP依賴性方式改變核小體結構來調節(jié)蛋白質與雙鏈DNA的相互作用。這種機制會影響DNA的轉錄、復制、修復、甲基化和重組。例如基因轉錄：DNA修復和細胞分化［16］。該機制的功能障礙可能會導致癌變，并且在約10%的人類癌癥中發(fā)現(xiàn)了染色質重塑的異常。當SWI/SNF復合體被破壞時，細胞出現(xiàn)異常的循環(huán)，失去對增殖的控制［17］。SWI/SNF有許多亞基，例如ARID1A，富含AT的相互作用域1B（AT-rich interaction domain 1B gene ARID1B），SWI/SNF相關基質，肌動蛋白依賴的染色質亞家族A成員4/2，亞家族C成員1/2和亞家族B成員1的核心元素組成，由于觀察到亞基的高頻率突變，已有研究證實亞家族A成員2（subfamily A member 2，SMARCA2）和亞家族A成員4（subfamily A member 4，SMARCA4）為各種癌癥的驅動突變［18］。

2 ARID1A基因概述

2.1 ARID1A突變的特征

ARID1A被視為一種抑癌基因，其突變可能與多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展有關。2010年首次報道了卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內膜樣癌中ARID1A的突變，這些ARID1A突變大多數(shù)是移碼或無意義的突變，突變的熱點有兩種：一種是核輸出信號序列周圍的突變導致ARID1A的核輸出減少，另一種是影響ARID1A與核糖核酸相互作用的突變［19］。最近的薈萃分析表明，ARID1A的喪失與特定的癌癥的死亡率和癌癥復發(fā)有關［20］。

2.2 ARID1A的作用

此外在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)ARID1A的DNA結合域中的錯義突變可降低小鼠胚胎中的SWI/SNF復合體的基因組占有率而損害SWI/SNF復合體的活性，導致心血管發(fā)育缺陷使胚胎致死［21］。在人結腸直腸癌的小鼠模型中，ARID1A的缺失促進了結腸癌的發(fā)生［22］，表明ARID1A在不同的組織中都有參與。與在癌細胞中ARID1A的丟失促進增殖并阻止細胞分化的形成鮮明對比，它在健康胚胎干細胞中的丟失通過損害細胞多能性以及細胞增殖而具有相反的作用［23］。這項研究表明，ARID1A在分化中具有關鍵作用，具有譜系特有的特征，因而允許神經元和骨骼肌的體外發(fā)育，但心肌細胞和脂肪細胞的發(fā)育受到抑制。因此應在與治療和診斷潛在應用有關的背景下考慮ARID1A的功能和表達。

3 ARID1A與子宮內膜癌

3.1 子宮內膜癌概述

子宮內膜癌是女性常見的生殖道惡性腫瘤之一。在我國，本病是繼子宮頸癌后第二常見的婦科惡性腫瘤，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢［24］。根據(jù)臨床病理和分子特征，子宮內膜癌分為兩大類：I型和II型。I型是雌激素依賴性，占所有子宮內膜癌的80%。這些患者或有肥胖，高脂血癥及無排卵性子宮出血、不孕、絕經晚、卵巢和子宮內膜增生等雌激素過多的表現(xiàn)，與內分泌紊亂有關，對孕激素反應好，有相對較好的預后。相比之下，II型子宮內膜癌（與雌激素無關）通常表現(xiàn)為漿液性和透明細胞癌，對孕激素無反應，有相對較差的預后［25］。

3.2 ARID1A在子宮內膜癌中的表達

已有研究發(fā)現(xiàn)ARID1A在所有類型子宮內膜相關腫瘤中都發(fā)生了突變，包括未分化和去分化的子宮內膜癌，ARID1A表達降低與子宮內膜相關癌癥，尤其是卵巢透明細胞癌以及子宮內膜癌和卵巢癌的FIGO分期較高的患者的無進展生存期縮短顯著相關［26］。子宮內膜癌和卵巢癌中ARID1A的突變率差異和表達水平可能表明，其腫瘤發(fā)生或疾病進展可能涉及不同的過程，因此不僅要研究ARID1A在子宮內膜癌的發(fā)病機理中的作用，而且還要研究其對下游分子途徑的作用，以查明該基因在診斷和治療干預方面的臨床意義。

4 ARID1A在子宮內膜癌中突變和丟失的分子途徑

有研究指出ARID1A在參與增強子上的組蛋白修飾來維持染色質穩(wěn)定性，并且最近發(fā)現(xiàn)ARID1A的同源物ARID1B也有這一功能［27］，由此說明了增強子體系結構在健康和疾病中的重要性。在子宮內膜癌變中，已觀察到WNT信號通路的激活，可能是由多種分子通路誘導的。例如抑制第10號染色體磷酸酶和張力蛋白同源丟失性基因（Phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）、磷脂酰肌醇-4、5-雙磷酸3激酶催化亞基α基因（phosphatidylinositol-4， 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha gene，PIK3CA）突變、 KRAS原癌基因GTPase（proto-oncogene GTPase gene，KRAS）突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）、腫瘤蛋白P53基因（tumor protein P53 gene，TP53）突變。在PTEN和PIK3CA突變的癌中也發(fā)現(xiàn)ARID1A出現(xiàn)突變，且ARID1A缺陷型癌細胞對磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）抑制的敏感性顯著提高［28］。PI3K途徑的損傷是子宮內膜樣癌的一個非常普遍的特征，占病例的80%以上，并且ARID1A通過AKT的磷酸化調節(jié)該途徑［29］。子宮內膜癌樣本顯示，ARID1A和TP53的突變是互相抵抗的， Heckl等人發(fā)現(xiàn)ARID1A、p53和β連環(huán)蛋白可用作透明細胞癌和子宮內膜樣癌的預后標志，但是僅ARID1A和β連環(huán)蛋白在子宮內膜樣癌中的表達存在顯著相關性［30］。

5 小結

子宮內膜癌是最常見的婦科癌類型之一，全世界范圍內的發(fā)病率每年都在增加。在每種類型的子宮內膜癌中都發(fā)現(xiàn)了ARID1A缺失，表明其在該疾病的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。作為SWI/SNF染色質重塑復合體的成員，ARID1A與許多轉錄因子和其他信號分子相互作用，且顯示出它與幾種分子途徑的關聯(lián)。由于ARID1A中的缺陷會影響各種下游基因的表達，因此更好的理解癌癥通過哪些途徑發(fā)病和進展，以及如何靶向這些途徑是至關重要的。因此，需要闡明ARID1A在癌細胞發(fā)生和發(fā)展中的作用機制，以便提出新的更有效的治療方法。