巨噬細(xì)胞與肺纖維化的相關(guān)研究進(jìn)展＊

王瑩瑩，曾小虎，李瑞琴

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)院 鄭州 450000)

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種廣泛的異致性終末期的慢性間充質(zhì)性肺疾病，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和肺實(shí)質(zhì)破壞。由于遺傳易感性和各種環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素包括病毒，細(xì)菌，香煙煙霧，木屑，石屑等引起的刺激而引起肺泡上皮細(xì)胞損傷、成纖維細(xì)胞增殖、成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和膠原的形成并引起病理性的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，降低肺的順應(yīng)性，導(dǎo)致氣體交換受阻、肺功能急劇下降、呼吸困難等器官功能障礙，最終發(fā)展成為呼吸衰竭而危及生命的纖維化間充質(zhì)疾病[1]。近些年對(duì)PF治療的研究有了深入的發(fā)展，但是對(duì)于PF發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍不十分清楚。

近年來(lái)有研究表明巨噬細(xì)胞參與肺纖維化的病理過(guò)程[2]。巨噬細(xì)胞在人體組織器官中分布廣泛，在體內(nèi)平衡的發(fā)展、代謝和維持中起關(guān)鍵作用。在疾病中，肺泡巨噬細(xì)胞(Alveolar macrophages，AM)有著廣泛的作用，它們通過(guò)響應(yīng)氣體、懸浮微粒、微小粒子的應(yīng)激激發(fā)了炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，并且參與纖維化和肉芽腫的進(jìn)程導(dǎo)致肺泡和氣道重塑和肺功能障礙。肺泡巨噬細(xì)胞可以分化成M1型巨噬細(xì)胞(classically activated macrophages)和M2型巨噬細(xì)胞(alternatively activated macrophages)，M1型和M2型巨噬細(xì)胞都參與肺纖維化的病理機(jī)制，有研究表明，M1型巨噬細(xì)胞在傷口修復(fù)中起著重要作用，它具有較強(qiáng)的促炎、抗原攝取的作用，M2型巨噬細(xì)胞在肺纖維化的區(qū)域的主要浸潤(rùn)作為纖維形成的重要調(diào)節(jié)器[3]。

1 肺纖維化中巨噬細(xì)胞的來(lái)源

在胚胎發(fā)育過(guò)程中，胎肺既包含卵黃囊來(lái)源的胎兒巨噬細(xì)胞，也包含胎兒肝來(lái)源的單核細(xì)胞[4]。Van De Laar L[5]等人的研究表明，將成熟的腹膜巨噬細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞經(jīng)移植轉(zhuǎn)入小鼠肺內(nèi)后，成熟的肺泡巨噬細(xì)胞(AMs)表型從肺泡巨噬細(xì)胞而非腹膜和肝巨噬細(xì)胞獲得。肺泡巨噬細(xì)胞是長(zhǎng)期存活的細(xì)胞，在正常情況下，肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)原位自身增殖而不是依賴于骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞，而在肺泡巨噬細(xì)胞損傷時(shí)，骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞可以分化成單核細(xì)胞補(bǔ)充肺泡巨噬細(xì)胞[6]。同時(shí)觀察到肺巨噬細(xì)胞是長(zhǎng)期存活的細(xì)胞，它們不能從循環(huán)中被取代，并且由它們的局部環(huán)境所塑造，這可能會(huì)對(duì)我們對(duì)肺部疾病，尤其是肺纖維化的看法產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

在肺纖維化過(guò)程中，巨噬細(xì)胞活化的多種標(biāo)志物已經(jīng)被證明是上調(diào)的，并且研究了巨噬細(xì)胞M1和M2亞型的作用。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)產(chǎn)生反應(yīng)性一氧化氮(NO)，通過(guò)產(chǎn)生IL-1b、IL-12b、IL-23、TNFα等促炎細(xì)胞因子，參與宿主對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的防御。相反，M2型巨噬細(xì)胞可由大量介質(zhì)如IL-4、IL-13、TGF-β和IL-10誘導(dǎo)[7]，M2型巨噬細(xì)胞在纖維化過(guò)程中參與異常的傷口愈合級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生促纖維化細(xì)胞因子，它們的數(shù)量在纖維化疾病中升高，并且它們能夠招募纖維細(xì)胞[8]。

圖1 巨噬細(xì)胞極化在肺纖維化中的作用

2 巨噬細(xì)胞在肺纖維化中的作用

巨噬細(xì)胞在原有的吞噬細(xì)菌能力的基礎(chǔ)外，還參與傷口修復(fù)的過(guò)程，其中，M1型巨噬細(xì)胞主要以促使炎癥反應(yīng)為主，M2型巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的抗炎活性，M2型巨噬細(xì)胞在傷口愈合和纖維化中起到重要作用[9]，同時(shí)M2型巨噬細(xì)胞還可以拮抗M1巨噬細(xì)胞的活性，這對(duì)于激活傷口愈合反應(yīng)和恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)有著至關(guān)重要。同時(shí)也有研究表明，M1型巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)中可以轉(zhuǎn)化成具有抗炎活性的M2型巨噬細(xì)胞[10]。

M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一些生長(zhǎng)因子，如：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)和血小板源(platelet derived growth factor，PDGF)刺激上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)[11]。巨噬細(xì)胞來(lái)源的TGF-β1通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化成為肌成纖維細(xì)胞，增強(qiáng)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)的表達(dá)來(lái)阻止組織細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解以及直接刺激間質(zhì)纖維膠原的合成，從而促進(jìn)組織再生和傷口修復(fù)。巨噬細(xì)胞源性PDGF也會(huì)刺激產(chǎn)生ECM的成肌纖維細(xì)胞活化增殖[12]。其中，在肺纖維化中，成纖維細(xì)胞和α-SMA+肌成纖維細(xì)胞的積累在很大程度上導(dǎo)致了肺泡結(jié)構(gòu)內(nèi)膠原蛋白的產(chǎn)生[13]，肺部間充質(zhì)干細(xì)胞(LR-MSC)被確定為肺纖維化中成纖維細(xì)胞活化的重要貢獻(xiàn)者，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確定，發(fā)現(xiàn)博來(lái)霉素所致的小鼠的纖維化肺中募集的巨噬細(xì)胞主要是M2型巨噬細(xì)胞，同時(shí)，發(fā)現(xiàn)M2型而非M1型巨噬細(xì)胞促進(jìn)了LR-MSC的成纖維細(xì)胞分化以及α-SMA的高表達(dá)，表明了M2型巨噬細(xì)胞是肺纖維化的關(guān)鍵靶標(biāo)[14]。

3 M 2型巨噬細(xì)胞的相關(guān)靶點(diǎn)與肺纖維化

肺泡巨噬細(xì)胞是存在于肺泡腔內(nèi)的主要巨噬細(xì)胞亞群之一，在肺組織中占有較高的比例，而且是重要的免疫細(xì)胞。肺泡巨噬細(xì)胞在不同的微環(huán)境下可以極化成M1型和M2型巨噬細(xì)胞，且M2型巨噬細(xì)胞在肺纖維化中起到關(guān)鍵作用。下面將從細(xì)胞因子、外泌體等方面探討M2型巨噬細(xì)胞在肺纖維化治療中的作用

3.1 腺苷受體A2B(ADORA2B)

腺嘌呤核苷腺苷(Adenine adenosine)在細(xì)胞代謝和能量學(xué)中起主要作用，細(xì)胞外腺苷是一種信號(hào)分子，響應(yīng)細(xì)胞損傷而產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)組織損傷和修復(fù)[15]。研究表明，IPF患者和小鼠肺損傷模型中腺苷水平升高與炎癥和纖維化增加相關(guān)，腺苷其作用由四種不同的G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)，其生理功能是通過(guò)與四種特異性跨膜受體ADORA1、ADORA2A、ADORA2B和ADORA3相互作用介導(dǎo)的。其中ADORA2B的激活已被證明導(dǎo)致慢性肺部疾病的發(fā)生，包括炎癥、纖維化和組織重塑，且腺苷通過(guò)A2A和A2B受體促進(jìn)替代性巨噬細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)活化[16]。從髓樣細(xì)胞中刪除ADORA2B可減輕肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓。有研究表明，在小鼠博來(lái)霉素引起的損傷和原發(fā)性肺纖維化患者的模型研究中，抑制缺氧誘導(dǎo)因子1-α(HIF1α)可以減輕肺纖維化并降低ADORA2B在交替激活的巨噬細(xì)胞中表達(dá)[17]，基于這些研究結(jié)果，可以提出腺苷受體作為巨噬細(xì)胞在肺組織損傷修復(fù)中極化成M2型巨噬細(xì)胞而高表達(dá)的信號(hào)分子，為肺纖維化的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。

3.2 S100A4

S100A4，也稱為成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(FSP-1)，是小Ca2+結(jié)合蛋白家族的成員，作為細(xì)胞內(nèi)分子，具有廣泛的細(xì)胞生物學(xué)功能，如調(diào)節(jié)血管生成，細(xì)胞遷移、侵襲、增殖或轉(zhuǎn)移[18]。S100A4是成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物，并在不同組織(如肝臟，心肌，腎臟和肺)中顯示出促進(jìn)纖維化[19-21]。研究發(fā)現(xiàn)，S100A4由M2極化的肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，并增強(qiáng)了肺成纖維細(xì)胞的增殖和活化[22]。在人支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)，S100A4+巨噬細(xì)胞的數(shù)量與患者S100A4蛋白水平和特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)生密切相關(guān)，IPF組的支氣管肺泡灌洗液中細(xì)胞外S100A4蛋白水平比非IPF對(duì)照組高約4倍。博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型顯示，炎癥期S100A4+巨噬細(xì)胞是細(xì)胞外S100A4的主要來(lái)源。同時(shí)，體外研究表明，細(xì)胞外S100A4可以通過(guò)上調(diào)α-SMA和COL I激活小鼠和人的肺成纖維細(xì)胞，增加鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的表達(dá)，抑制S1P受體亞型S1P1/S1P3可消除成纖維細(xì)胞的激活[20]。因此，S100A4的缺失或中和作用顯著降低了博萊霉素誘導(dǎo)的體內(nèi)肺纖維化。綜上所述，S100A4由M2極化的肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的成纖維細(xì)胞的標(biāo)志物，故肺內(nèi)細(xì)胞外S100A4或S100A4+巨噬細(xì)胞是IPF早期臨床診斷標(biāo)志物，且阻斷S100A4可能有利于將來(lái)治療肺纖維化的希望靶點(diǎn)。

3.3 S1PR2

鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是五元家族脂質(zhì)鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR)的天然活化配體，通過(guò)S1P特異性G蛋白偶聯(lián)受體(S1PR1-S1PR5)的5個(gè)成員調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、血管形成、血管屏障完整性和淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)等生物學(xué)過(guò)程[23]。研究廣泛的是S1PR1和S1PR3，但研究發(fā)現(xiàn)S1PR2對(duì)單核巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞的遷移有獨(dú)特的抑制作用，對(duì)肌成纖維細(xì)胞的分化有促進(jìn)作用，對(duì)血管屏障的完整性有保護(hù)作用[24]。在IPF患者中，隨著肺組織中S1P合成酶鞘氨酸激酶-1(SphK1)表達(dá)的增加，血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的S1P濃度會(huì)升高[25]。研究表明博萊霉素給藥后，S1PR2參與肺巨噬細(xì)胞中纖維化細(xì)胞因子IL-13的產(chǎn)生和STAT6磷酸化反應(yīng)。且在表達(dá)S1PR2的幾種不同的肺細(xì)胞類型(巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮和成纖維細(xì)胞)中，研究表明骨髓衍生細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)中的S1PR2有助于肺纖維化。S1pr2的基因缺失通過(guò)涉及增強(qiáng)對(duì)纖維化細(xì)胞因子IL-13應(yīng)答的機(jī)制，顯著抑制了博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[26]。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向S1PR2可能為肺纖維化提供一種新穎的治療策略。

3.4 泛素編輯酶A20

泛素編輯酶A20(也稱為誘導(dǎo)蛋白TNFAIP3)是一種廣泛表達(dá)且可誘導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白，響應(yīng)于包括腫瘤壞死因子(TNF-α)在內(nèi)的不同刺激而負(fù)調(diào)節(jié)NF-κB依賴性基因的表達(dá)。有研究表明，慢性肺損傷使泛素編輯酶A20失活，導(dǎo)致PF患者和小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞(AM)中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPb逐漸積累，從而上調(diào)了許多免疫抑制和促進(jìn)肺纖維化發(fā)展的因素。響應(yīng)慢性肺損傷，升高的糖原合酶激酶3b(GSK-3b)與A20相互作用并被磷酸化，從而抑制C/EBPb降解。通過(guò)干擾A20-GSK-3b相互作用、A20的異位表達(dá)或恢復(fù)A20藥理學(xué)的活性可加速C/EBPb降解，并顯示出對(duì)實(shí)驗(yàn)性PF的有效治療功效[27]。由于GSK-3b和A20相互作用增強(qiáng)了AMs中轉(zhuǎn)錄因子C/EBPb的活性，上調(diào)了促進(jìn)PF發(fā)育的多種纖維化因子，因此干擾GSK-3b-A20-C/EBPb軸可能是治療肺纖維化的一種有前途的治療策略。

3.5 Fra-2/Col VI纖維化軸

轉(zhuǎn)錄因子AP-1由Jun(c-Jun，JunB，JunD)和Fos蛋白(c-Fos，F(xiàn)osB，F(xiàn)ra-1，F(xiàn)ra-2)組成，它們控制多種應(yīng)激反應(yīng)，包括細(xì)胞增殖，凋亡，炎癥，傷口愈合和癌癥。AP-1轉(zhuǎn)錄因子Fra-2在IPF肺切片中上調(diào)，并且Fra-2轉(zhuǎn)基因小鼠(Fra-2Tg)表現(xiàn)出自發(fā)性肺纖維[28]。研究表明Fra-2和ColVI在人IPF肺巨噬細(xì)胞中共表達(dá)，并在間質(zhì)性肺病中特異性增加和相關(guān)，但在炎癥性COPD中卻不相關(guān)，這表明Fra-2和ColVI的共表達(dá)比I型膠原可能是肺纖維化更好的生物標(biāo)志物，在兩種疾病中都增加。Fra-2或Col VI失活不會(huì)影響巨噬細(xì)胞募集和替代激活，這表明Fra-2/Col VI可以特異性控制巨噬細(xì)胞的旁分泌纖維化活性。Fra-2/AP-1抑制劑的治療性給藥可降低Col VI表達(dá)并改善Fra-2 Tg小鼠和博來(lái)霉素模型中的纖維化。最后，F(xiàn)ra-2和Col VI在IPF患者樣品中呈正相關(guān)，并在肺巨噬細(xì)胞中共定位[29]。因此，F(xiàn)ra-2/Col VI纖維化軸是肺纖維化和可能的其他纖維化疾病的有前途的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)。

3.6 Gp130

Gp130細(xì)胞因子，也稱為IL-6家族，參與各種炎癥和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。它們通過(guò)與包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子糖蛋白130(Gp130)在內(nèi)的特定受體復(fù)合物結(jié)合而引起細(xì)胞效應(yīng)，并在細(xì)胞分化、增殖和造血等各種細(xì)胞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[30]。在巨噬細(xì)胞極化中最近研究表明，IL-6通過(guò)增強(qiáng)IL-4Rα的表達(dá)和增強(qiáng)IL-4的反應(yīng)，在脂肪組織來(lái)源的巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)一種交替激活的表型[31]。此外，Komori等證明OSM促進(jìn)了使用脂肪組織來(lái)源的巨噬細(xì)胞在體外進(jìn)行M2極化[32]。此外，繼OSM在小鼠模型中過(guò)表達(dá)之后，先前已證明OSM可在體內(nèi)誘導(dǎo)IL-6細(xì)胞因子的表達(dá)[33]，利用腺病毒過(guò)度表達(dá)系統(tǒng)評(píng)估制瘤素M(OSM)和IL-6對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的C57BL/6小鼠肺損傷和肉芽腫的影響表明，體內(nèi)OSM或IL-6的過(guò)度表達(dá)與替代性巨噬細(xì)胞聚集和對(duì)博來(lái)霉素的纖維化反應(yīng)增加有關(guān)[34]。靶向Gp130細(xì)胞因子和巨噬細(xì)胞的替代編程可能是預(yù)防肺部成纖維的可行策略。

3.7 外泌體

外泌體由多種細(xì)胞分泌，并通過(guò)細(xì)胞膜表面上的信號(hào)分子以及通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞融合來(lái)參與細(xì)胞內(nèi)通訊和物質(zhì)運(yùn)輸。Family with sequence similarity 13，member A(FAM13A)基因已被證明會(huì)影響肺功能，并參與一些經(jīng)常發(fā)生的慢性肺部疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肺纖維化，肺癌和哮喘[35]，且FAM13A多態(tài)性被認(rèn)為是影響IPF患者預(yù)后的因素。研究發(fā)現(xiàn)外泌體可以來(lái)自M2巨噬細(xì)胞，并且M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體可以將miR-328攜帶到肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞中。體外實(shí)驗(yàn)證明，過(guò)表達(dá)miR-328的M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體有助于增強(qiáng)肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)PF。此外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了過(guò)量表達(dá)miR-328的M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體對(duì)PF進(jìn)展的促進(jìn)作用，此外研究顯示過(guò)表達(dá)miR-328的M2巨噬細(xì)胞衍生的外泌體通過(guò)調(diào)節(jié)FAM13A加重PF[36]。雖然基于miR的療法仍處于起步階段，但上述研究結(jié)果表明，miR-328可被視為未來(lái)PF的潛在治療靶點(diǎn)。

4 中藥對(duì)M 2型巨噬細(xì)胞的調(diào)控

除了細(xì)胞因子等可以作為肺纖維化診斷和治療的靶點(diǎn)，在查閱文獻(xiàn)中也發(fā)現(xiàn)天然藥物[37]和中藥復(fù)方[38]也可以調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化，雖然目前大多都是實(shí)驗(yàn)研究，但天然藥物作為毒副作用小且有明顯效果，因而，天然藥物也是肺纖維化治療的中藥方面。

4.1 新對(duì)葉百部堿

百部為百部科植物直立百部Stemonɑsessilifoliɑ(Miq.)Miq.、蔓生百部S.jɑponicɑ(Bl.)Miq.和對(duì)葉百部S.tuberosɑLour.的干燥塊根，用于治療百日咳、哮喘、肺結(jié)核[39]。其主要活性成分為百部生物堿，有驅(qū)蟲、殺蟲、鎮(zhèn)咳平喘、抗腫瘤和抗菌等作用[40]。在小鼠肺纖維化中，在經(jīng)過(guò)百部治療組，小鼠肺組織膠原沉積、α-SMA和TGF-β的表達(dá)與模型組相比明顯下降，表明百部生物堿有抑制纖維化的作用[41]，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究表明，百部可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞的募集和M2型巨噬細(xì)胞的極化而抑制博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[42]。

表1 巨噬細(xì)胞的靶點(diǎn)在肺纖維化中的作用

4.2 槲皮素

槲皮素是一種黃酮類化合物，目前有100多種植物含有槲皮素[43]。槲皮素是一種生物活性黃酮醇，主要存在于大多可食用的植物性食物中。它主要具有抗氧化、抗癌的作用[44]。槲皮素給藥改善了肺纖維化，其表現(xiàn)為羥脯氨酸、纖連蛋白、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、I型膠原和III型膠原的表達(dá)水平變化[45]。有研究表明，在阻塞性腎疾病中，槲皮素的給藥可抑制腎小管間質(zhì)損傷，并減少炎癥因子的合成和釋放。槲皮素還通過(guò)拮抗TGF-β1/Smad2/3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制M2巨噬細(xì)胞的極化，并減少細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度積累和間質(zhì)纖維化。槲皮素通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化改善了腎臟損傷，并且可能對(duì)患有腎臟損傷的患者具有治療潛力[46]。

4.3 百里醌

黑種草子(Semen Nigellɑe)為毛茛科植物瘤果黑種草(NigellɑglɑnduliferɑFreyn et Sint)的干燥成熟種子。具有補(bǔ)腎健腦、通經(jīng)、通乳、利尿之功效[39]?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗菌等功效[47]。百里醌(thymoquinone，TQ)是黑種草子中的活性成分，具有抗腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移等作用[48]，在肺纖維化中，百里醌可以通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1和IL-10以及下調(diào)肺組織中的iNOS來(lái)改善博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[49]。有研究表明，百里醌在干預(yù)M2型巨噬細(xì)胞極化中，抑制Arg1在基因和蛋白水平的表達(dá)，同時(shí)提高iNOS的表達(dá)，暗示著百里醌可逆轉(zhuǎn)M2表型，使巨噬細(xì)胞表型向M1型極化[50]，來(lái)改善肺纖維化。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，巨噬細(xì)胞在肺纖維化中扮演著重要的角色，在肺纖維化不同的階段極化出M1和M2兩種不同表型，M1型巨噬細(xì)胞在抗炎中起到重要作用，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌大量的促纖維化可溶性介質(zhì)、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)纖維化的發(fā)生發(fā)展，分泌的這些因子也是治療肺纖維化的靶標(biāo)，同時(shí)M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)的內(nèi)容也可作為臨床診斷纖維化的標(biāo)志物。在目前肺纖維化的研究中，研究肺泡巨噬細(xì)胞在肺纖維化中的作用的分子機(jī)制比較少，且臨床上現(xiàn)有的治療肺纖維化的藥物(如吡非尼酮、尼達(dá)尼布等)，對(duì)肺纖維化的治療起到延緩作用且副作用較大。因此，研究巨噬細(xì)胞極化在肺纖維化中涉及的分子生物學(xué)層面和中藥調(diào)控巨噬細(xì)胞極化方面以治療纖維化的機(jī)制是非常有必要的，為調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化以減輕肺纖維化和中藥通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞治療肺纖維化治療提供新的思路。