特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水的臨床觀察*

陳曉奇，錢賢峰，邵幼林

（常州市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇213000）

腹水是肝硬化疾病過程中的重要臨床特征，其中10%～15%會進展為頑固性腹水[1]。肝硬化頑固性腹水治療難度大，預(yù)后差，1年病死率超過60%[2]，臨床上通常將頑固性腹水作為預(yù)后不良的重要指標(biāo)[3]。內(nèi)臟血管擴張，體內(nèi)有效循環(huán)血容量不足在肝硬化頑固性腹水形成、進展中發(fā)揮重要作用[4]，應(yīng)用血管收縮藥物治療對改善預(yù)后具有積極意義。特利加壓素是人工合成的血管加壓類藥物，能選擇性收縮內(nèi)臟血管[5]。本研究選取2018年1月—2019年12月我科收治的63例肝硬化頑固性腹水患者，探討在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用特利加壓素治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 肝硬化頑固性腹水患者63例，按治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組30例中男性17例，女性13例；年齡53～78歲，平均62.46±6.85歲；原發(fā)疾病：乙型肝炎15例，酒精性肝炎9例，丙型肝炎3例，其他3例；Child-Pugh分級：B級17例，C級13例。觀察組33例中男性19例，女性14例；年齡51～77歲，平均62.73±7.64歲；原發(fā)疾?。阂倚透窝?4例，酒精性肝炎10例，丙型肝炎7例，其他2例；Child-Pugh分級：B級21例，C級12例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2014年國內(nèi)關(guān)于肝硬化頑固性腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）B超檢查提示有大量腹水。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、腦、腎疾病者；（2）合并肝腎綜合征、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥；（3）肝癌或其他腫瘤患者；（4）對研究藥物過敏；（5）有精神疾病史，不能配合研究者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。患者對研究內(nèi)容知曉，自愿參與。

1.2 治療方法 對照組：患者臥床休息，控制水鈉攝入，維持水電解質(zhì)平衡?？诜輧?nèi)酯片、呋塞米片利尿，補充人血白蛋白，還原型谷胱甘肽護肝，并針對病因治療。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合特利加壓素［輝凌（德國）制藥有限公司］治療，2 mg加入0.9%氯化鈉注射液38 mL靜脈泵入，2次/d。兩組患者均治療2周（包括療程未滿，但腹水完全消退）。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療開始前及治療結(jié)束后檢測兩組患者臨床一般指標(biāo)（體質(zhì)量、腹圍、24 h尿量）、肝功能（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、總膽紅素）、腎功能（尿素氮、肌酐、24 h尿鈉排出量）、門脈系統(tǒng)內(nèi)徑（門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑）及不良反應(yīng)。采用彩色多普勒超聲診斷儀進行門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑測量。開始測量前，囑患者取仰臥位，呼吸自然平靜，將探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz，予左肋間斜切掃查距脾門0.5 cm處測脾靜脈內(nèi)徑，右肋間斜切掃查距第一肝門1～2 cm處測門靜脈內(nèi)徑，取3次測量的平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以xˉ±s表示，組間比較行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后臨床一般指標(biāo)比較 兩組患者治療后體質(zhì)量、腹圍均小于治療前，24 h尿量多于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組體質(zhì)量、腹圍小于對照組，24 h尿量多于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后臨床一般指標(biāo)比較

2.2 兩組治療前后肝腎功能比較 與治療前比較，治療后兩組丙氨酶轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、肌酐降低，白蛋白、24 h尿鈉排出量升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組尿素氮較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而對照組治療前后尿素氮的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組各項肝腎功能指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、3。

表2 兩組治療前后肝功能比較

表3 兩組治療前后腎功能比較

2.3 兩組治療前后門脈系統(tǒng)內(nèi)徑比較 治療后兩組患者門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑明顯小于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑小于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間觀察組發(fā)生腹痛1例，腹瀉2例，血壓升高2例，對癥處理后癥狀消失。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表4 兩組患者治療前后門脈系統(tǒng)內(nèi)徑比較 mm

3 討 論

腹水是肝硬化失代償期常見的臨床表現(xiàn)，產(chǎn)生機制比較復(fù)雜，與門脈高壓、低蛋白血癥、血流動力學(xué)改變等因素有關(guān)。（1）門靜脈高壓：門靜脈、肝竇壓力上升、腸系膜毛細(xì)血管靜水壓增高，組織液從肝臟表面滲入腹腔，形成腹水[7]。（2）血流動力學(xué)異常：外周有效循環(huán)血容量下降，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）、抗利尿激素系統(tǒng)被激活，引發(fā)腎血管強烈收縮及水鈉潴留及腎損傷，形成腹水[8]。（3）低蛋白血癥：白蛋白合成功能減弱，血漿膠體滲透壓持續(xù)下降，大量液體滲入到組織間隙形成腹水。上述病理生理反應(yīng)在內(nèi)臟與外周血管持續(xù)擴張的情況下會進一步加重，最終形成頑固性腹水。臨床上常規(guī)以利尿劑聯(lián)合白蛋白治療，效果不明顯，而且病情容易反復(fù)，可能引發(fā)肝性腦病、腹水感染等并發(fā)癥，預(yù)后極差。由于內(nèi)臟血管擴張在頑固性腹水形成、發(fā)展過程中起到基礎(chǔ)性作用，治療重點應(yīng)抑制內(nèi)臟血管擴張，可以選擇血管收縮藥物防治頑固性腹水。

特利加壓素對收縮內(nèi)臟血管具有高效選擇性，對腎血管和冠狀血管無明顯收縮作用，《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》推薦該藥用于頑固性腹水的治療[9]。HSU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，特利加壓素對內(nèi)臟血管具有收縮作用，可以促進血流再分配，改善腎臟灌注狀態(tài)，減少水鈉潴留。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組患者體質(zhì)量明顯減輕，腹圍明顯減小，24 h尿量明顯增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用特利加壓素可以緩解腹水癥狀。特利加壓素作用機制：（1）特利加壓素選擇性與V1受體結(jié)合后，激活磷脂酶C介導(dǎo)的傳導(dǎo)通路，促進內(nèi)臟血管收縮，肝門脈、腸系膜、脾臟等血流減少，外周血液循環(huán)量增加，尿量增多，導(dǎo)致腹水減少。（2）通過重塑內(nèi)臟血流分布，調(diào)節(jié)RAAS平衡，腎素、醛固酮生成減少，減輕腎血管收縮狀態(tài)，增強腎臟排泄功能，促進水鈉排出[11]。肝硬化頑固性腹水不僅伴有肝功能損害，還會加重腎臟負(fù)擔(dān)，造成腎功能損害[12]。RAAS、SNS、抗利尿激素系統(tǒng)過度激活，腎血管收縮導(dǎo)致血流動力學(xué)發(fā)生改變，引起腎功能不全，24 h尿鈉排出量明顯減少。肝腎功能的惡化將會加劇腹水癥狀，不利于預(yù)后的改善。本研究觀察組治療后肝腎功能改善較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明特利加壓素治療可以改善患者肝腎功能，增加24 h尿鈉排出量，減輕水鈉潴留。特利加壓素通過選擇性收縮內(nèi)臟毛細(xì)血管床來增加有效血容量，降低門靜脈壓力和血流，與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮抗纖維化功效，保護肝功能。同時，通過抑制RAAS和SNS活性，增加腎臟血流灌注和濾過功能，改善腎臟功能，促進水鈉排泄。肝硬化患者門靜脈壓力增高，脾靜脈回流受阻，脾臟瘀血腫大，門、脾靜脈內(nèi)徑代償性增寬，肝內(nèi)血管床靜水壓進一步增高，組織液回收減少，從而加重腹水[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后門、脾靜脈內(nèi)徑均小于治療前，觀察組改善較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這是因為特利加壓素與V1受體結(jié)合，能有效收縮內(nèi)臟血管平滑肌，同時降低脾臟厚度及門靜脈內(nèi)徑[14]。在治療中兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明特利加壓素具有較高的安全性。在應(yīng)用特利加壓素前或應(yīng)用過程中應(yīng)注意糾正低鈉、低滲狀態(tài)，以充分發(fā)揮其臨床效用[15]。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水，可以顯著改善患者肝腎功能，縮小擴張的門、脾靜脈內(nèi)徑，緩解腹水癥狀，安全性較好。