安羅替尼對晚期非小細胞肺癌患者凝血功能的影響及療效的觀察

張盼，陶玉堅，曹嵐

(1.揚州大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225000；2.揚州大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江蘇 揚州 225000)

0 引言

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見引起患者死亡的癌癥之一，肺癌主要分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC是肺癌的主要類型，約占整體肺癌人群的85%。肺癌的5年生存期約為4-17%[1-2]。癌癥患者多存在凝血功能異常，尤其是肺癌，影響其治療及預(yù)后[3]。安羅替尼是一種由我國自主研發(fā)的新型、口服、多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，具有顯著的抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用，在進展期NSCLC的三線治療中延長患者的生存期，改善患者生活質(zhì)量。2018年5月8日國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)正式批準安羅替尼用于進展期NSCLC三線及以上治療[4]。故本研究主要探討安羅替尼對晚期NSCLC患者凝血功能的影響及療效的觀察。

1 資料與方法

1.1 資料來源

隨機選取2018年10月至2019年12月在揚州市第一人民醫(yī)院(我院)收治的晚期NSCLC患者36例作為觀察組，亞組分為一線治療組(一線組)和既往經(jīng)過治療組(經(jīng)治組)，選取同期在我院進行健康體檢的36例受檢者作為對照組。兩組研究對象的一般資料具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

其中，觀察組-亞組的臨床特點見表2。

表2 觀察組36例晚期NSCLC患者的臨床特征

納入標準：①觀察組中納入的所有患者均符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[5]中NSCLC的診斷標準，并明確進行診斷；②一線治療或既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLS；③至少存在1個計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)可測量病灶；④預(yù)期生存時間至少12周；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0-2分；⑥依從性良好；⑦各器官功能水平適合化療。排除標準：①妊娠或哺乳期婦女或伴有精神類疾病者；②伴有心腦血管、肝、腎等器官功能不全者；③合并嚴重免疫系統(tǒng)疾病或其他惡性腫瘤；④中央型肺鱗癌或具有大咯血風(fēng)險的患者；⑤對治療所用藥物或藥物成分存在過敏反應(yīng)者；⑥臨床資料缺失或不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，納入研究對象均簽署知情同意。

1.2 研究方法

分析兩組研究對象的臨床資料。觀察組患者均予以安羅替尼(規(guī)格為12 mg)治療，1次/日，用兩周停一周，三周為一個周期，用藥2個周期。根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)調(diào)整劑量，初始減量為10 mg/d，若仍不能耐受，減量至8 mg/d，一旦發(fā)生可能威脅生命的不良反應(yīng)治療中止。

1.3 觀察指標和評價標準

比較觀察組患者治療前后和對照組患者的凝血功能相關(guān)指標[包括凝血酶原時間(PT)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)]水平及治療期間觀察組患者不良事件發(fā)生情況。

參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1版)[6]評定臨床療效：完全緩解(CR)：所有靶病灶全部消失，全部淋巴結(jié)短直徑減少至10 mm以內(nèi)；部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和減少30%，維持4周以上，無任何病灶進展，無任何新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和有縮 小但未達PR或增大＜20%；疾病進展(PD)：基線病灶長徑總和增大20%或或所有病灶直徑之和絕對值增加＞5mm，或出現(xiàn)一個或以上新發(fā)病灶?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總病例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總病例數(shù)×100%。所有研究對象于檢測當(dāng)日清晨保持空腹狀態(tài)，抽取靜脈血5mL，通過3000r/min 高速離心機離心15min以分離血清，將處理后的樣本置于-70℃的冰箱中儲存?zhèn)錅y。其中，PT、APTT、TT及FIB表達水平均采用凝固法進行檢測，D-D表達水平應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差()表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象凝血指標比較

觀察組的兩個亞組患者的PT、APTT及TT均長于對照組，F(xiàn)IB、D-D水平亦高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；與治療前比較，治療后觀察組兩個亞組患者的PT明顯延長，F(xiàn)IB表達水平升高，APTT、TT縮短，與治療前的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但D-D雖然升高，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與收集的樣本量較少有關(guān)。見表3。

表3 兩組研究對象凝血功能指標比較

表3 兩組研究對象凝血功能指標比較

注：t1、P1為一線組治療前后比較；t2、P2為經(jīng)治組治療前與對照組比較。

組別 時間 PT(s) APTT(s) TT(s) FIB(g/L) D-D(mg/L)一線組n=5 治療前 14.66±2.17 35.26±5.09 19.50±2.22 3.79±0.49 2.96±2.05治療后 19.80±2.28 28.48±6.76 16.64±2.71 6.58±0.60 4.45±2.48經(jīng)療組n=31 治療前 16.84±2.85 38.48±5.46 20.01±2.03 4.52±1.09 3.48±2.48治療后 20.15±2.81 30.46±5.24 17.46±2.27 6.62±0.95 3.84±2.27對照組n=36 12.50±1.81 29.24±4.22 14.92±0.65 2.92±0.60 0.29±0.12 t1 7.829 7.235 6.050 12.351 1.304 t2 5.440 5.015 9.775 24.001 1.272 P1 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.202 P2 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 0.272

2.2 觀察組患者的近期療效與不良反應(yīng)

2.2.1 近期療效

本研究治療2個周期后復(fù)查影像學(xué)評價療效，見表4。評價為PD者更換治療方案或采用最佳支持治療，其余患者繼續(xù)原方案治療直至病情進展。本研究觀察組入組36例患者均行療效評價，其中未見CR，PR為11.11%(4/36)，SD為55.56%(20/36)，PD為33.33%(12/36)，ORR為11.11%(4/36)，DCR為66.67%(24/36)。其中，ECOG評分為0-1、腺癌的患者ORR、DCR明顯高于ECOG評分為2、鱗癌，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；TNM分期的ORR、DCR無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，本研究PR、SD較之前研究偏高，考慮是樣本量較少[7]。

表4 不同ECOG評分、病理類型和TNM分期晚期NSCLC患者的近期療效[n(%)]

2.2.2 不良反應(yīng)

患者耐受良好，不良反應(yīng)以高血壓、口腔黏膜炎、手足綜合征、惡心嘔吐等多見，對癥處理后好轉(zhuǎn)，未有因不耐受而停止用藥。

3 討論

癌癥患者是一個異質(zhì)性群體，容易產(chǎn)生高凝狀態(tài)，癌癥激活的凝血反應(yīng)可以促進腫瘤生長和癌細胞擴散[3]，已有相關(guān)研究證實在肺癌中患者的凝血功能較非癌癥人群對比明顯延長，且與肺癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療、預(yù)后等方面密切相關(guān)[8]。肺癌是VTE發(fā)病率最高的惡性腫瘤組[9]。

本研究結(jié)果表明，觀察組晚期NSCLC患者的PT、APTT及TT顯著長于對照組健康人群，F(xiàn)IB及D-D水平同樣高于對照組健康人群，即晚期NSCLC患者的凝血功能較健康人群處于一個高凝的狀態(tài)。目前，靶向治療是晚期肺癌治療的重要藥物，但也存在許多不良反應(yīng)[7]，本研究36例晚期NSCLC患者的不良反應(yīng)主要有高血壓、疲勞、口腔粘膜炎等多見，這與既往文獻報道的基本一致[10]。本研究中，安羅替尼在晚期NSCLC患者的治療中取得了非常好的臨床效果，與既往研究結(jié)果一致[7]。本研究中一線組有5人，均是高齡，未經(jīng)過化療等其他治療方案，經(jīng)反復(fù)溝通后綜合考慮選擇安羅替尼作為一線治療方案。與治療前相比，一線組及經(jīng)治組治療后患者的PT明顯延長，F(xiàn)IB表達水平也明顯升高，APTT、TT明顯縮短，與治療前的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；而D-D水平均升高，P值＞0.05，考慮樣本量太少。本研究中一線組的PR 20.00%(1/5)，SD 60.00%(3/5)，與樣本量少有關(guān)；經(jīng)治組的PR 12.90%(4/31)，SD 61.29%(19/31)，結(jié)果與既往研究基本一致。

表5 觀察組晚期36例NSCLC患者的不良反應(yīng)[n(%)]

安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有顯著抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[4]，不良反應(yīng)偶有致死性咯血報道[11]，在治療的同時也會對血管的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一定損害，加快其中促凝因子的釋放，破壞腫瘤血管的生成，增加了晚期肺癌靜脈血栓的發(fā)生概率[12]。

綜上所述，晚期NSCLC患者的凝血功能多存在異常，并有增加靜脈血栓形成的風(fēng)險。因此，在使用安羅替尼治療的同時，動態(tài)觀察患者的凝血功能相關(guān)指標水平，為臨床上預(yù)防安羅替尼不良反應(yīng)作參考。當(dāng)然，本研究有一定的局限性，主要是觀察組樣本量較小。另外，回顧性研究的分析有一些偏倚無法避免。