慢性阻塞性肺疾病急性加重對男性患者性激素水平變化的影響

馬雷，趙杰，李海泉，張衍民，王倩，周麗群

(徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，江蘇 徐州 221006)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一類嚴(yán)重影響中老年人群健康的疾病，流行病學(xué)顯示其在世界范圍內(nèi)是造成死亡的第三病因；COPD作為系統(tǒng)性全身性疾病，具有可控制而尚無法治愈的特點(diǎn)，針對其長期治療管理策略中需關(guān)注其肺外表現(xiàn)與合并疾病方面(包括心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)、神經(jīng)心理疾病、骨骼肌肉系統(tǒng)、腫瘤如肺癌合并及消化系統(tǒng)疾病等)[1-4]，以達(dá)到盡可能保護(hù)與改善肺功能，進(jìn)而控制患者住院時(shí)間與降低死亡率、改善生活質(zhì)量的目標(biāo)。

男性激素的生理作用不僅體現(xiàn)在維持性征、生殖功能等方面，還參與機(jī)體代謝、免疫功能、腫瘤發(fā)生、是否對于病原微生物易感等方面。目前關(guān)于男性患者COPD疾病與性激素代謝關(guān)系方面，國外基礎(chǔ)研究顯示雄性激素信號通路參與了COPD的發(fā)病[5]，在肺組織尤其是在微循環(huán)的單核-巨噬細(xì)胞上存在著雄激素的受體[6]，但具體相關(guān)機(jī)制尚不清楚；臨床上有關(guān)于男性性功障礙與COPD關(guān)系的報(bào)道[7-8]，而國內(nèi)僅見2014年薛青等的一篇類似調(diào)查報(bào)道[9]。

表1 COPD急性加重期與經(jīng)治療穩(wěn)定后雄性激素水平測定比較(n=50)

表2 COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析(n=50)

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重就診的60例患者臨床資料，比較急性加重期、經(jīng)治療穩(wěn)定后性激素水平變化情況，分析性激素水平與炎癥指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合第8版《內(nèi)科學(xué)》慢阻肺急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，入組年齡區(qū)間在60～75歲，吸煙不限但無飲酒嗜好，男性患者，既往病史中無其它慢性疾病或腫瘤性疾病合并，COPD基礎(chǔ)用藥允許吸入性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、化痰藥物應(yīng)用、氨茶堿應(yīng)用。排除以下情況：(1)就診前院外及入院后口服或靜脈全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；(2)慢阻肺病情嚴(yán)重已出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重呼吸衰竭、氣胸、肺栓塞、肺性腦病、惡性心律失常、消化道出血、彌散性血管內(nèi)凝血；(3)肺部影像學(xué)提示合并肺炎、肺部占位性病變；(4)合并高血壓、冠心??；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全；發(fā)現(xiàn)合并腫瘤；住院程中合并心腦血管意外；(6)合并原發(fā)內(nèi)分泌代謝性疾??；(7)精神障礙無法配合入組；(8)患者中途脫落、數(shù)據(jù)不完整的情況；(9)既往無放射性元素、化學(xué)性元素接觸史；(10)研究者認(rèn)為不宜入組分析的其它情況。

依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選自2017年1月至2019年12月就診于徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重的男性患者60例，年齡在(68±8)歲，肺功能I級12例，II級20例，III級23例，IV級5例。60例患者中無創(chuàng)呼吸應(yīng)用8例，有12例未戒煙。經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會同意(〖2016〗1201102)，入組患者有完全自主行為能力且自愿簽署入組知情同意書。

1.2 方法

根據(jù)患者病情需要，入組患者給予化痰(氨溴索、溴己新、乙酰半胱氨酸等)、抗感染、解痙止喘(氨茶堿或多索茶堿)、吸氧、無創(chuàng)改善通氣等綜合治療。分別于AECOPD抗生素治療前、經(jīng)治療進(jìn)入穩(wěn)定期(臨床癥狀穩(wěn)定，靜脈停止用藥＞72h，如存在口服用藥的情況用藥種類、劑量、頻率均不超過就診前基礎(chǔ)用藥情況)檢測以下指標(biāo)：全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀熒光染色電阻法測量BCA，化學(xué)發(fā)光法測量降鈣素原，BN2免疫比濁法測量超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；ELISA法測定血清睪酮、DHEA、DHEA-S、黃體酮、羥基黃體酮(OH-Progesterone)、雄烯二酮水平(性激素測量血清標(biāo)本收集時(shí)間7:00 AM)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，定量變量應(yīng)用IQR的中位數(shù)表示(95% CI)，自身對照比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；性激素水平與炎癥指標(biāo)相關(guān)性采用多重線性回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 COPD急性加重期與經(jīng)治療穩(wěn)定后雄性激素水平

與治療前比較，穩(wěn)定期男性COPD患者DHEA、DHEA-S較治療前有增高(均P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而睪酮、黃體酮、羥基黃體酮、雄烯二酮水平較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)。

2.2 COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析

本觀察條件下，黃體酮水平與hs-CRP(r=0.21P=0.007)、PCT(r=0.34P＜0.001)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)，與WBC無相關(guān)(r=0.11P=0.15)；DHEA與hs-CRP(r=0.28P=0.001)有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)，與PCT(r=0.04P＜0.586)及WBC(r=0.05P＜0.546)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)；雄烯二酮水平與hs-CRP(r=0.36P＜0.001)、PCT(r=0.22P=0.041)、WBC(r=0.14P=0.042)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的正相關(guān)。

3 討論

COPD的發(fā)病以中老年吸煙男性人群為主，作為全身性慢性系統(tǒng)性炎癥，可引起營養(yǎng)障礙、肌肉收縮力下降、鈣質(zhì)代謝紊亂骨質(zhì)疏松等眾多肺外事件。中老年男性隨著年齡的增長會出現(xiàn)生理性性激素水平下降；而性激素水平下降不但會影響男性性功能，亦可引起全身代謝紊亂、肌肉能力減退、營養(yǎng)障礙、骨質(zhì)疏松等。在上世紀(jì)末期，國外報(bào)道已發(fā)現(xiàn)合并COPD的中老年男性患者較同質(zhì)人群性激素水平是下降的。雖然有報(bào)道在社區(qū)居住的男性中，血清睪酮和二氫睪酮與肺功能的有利指標(biāo)獨(dú)立相關(guān)[11]，血清睪酮水平降低是影響慢性阻塞性肺疾病患者一般情況的一個(gè)重要因素[12]，應(yīng)用睪酮替代治療可降低中年男性COPD患者的住院率[13]；但對于男性COPD患者，目前補(bǔ)充性應(yīng)用雄性激素治療仍是不確切的[14]、亦未得到GOLD等臨床指南的認(rèn)可。

本研究分析自2017年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸與危重病學(xué)科因慢阻肺急性加重就診的60例患者臨床資料，為盡量控制混雜因素：(1)樣本選擇為無飲酒嗜好、無其它肺外疾病合并用藥的單純COPD患者；(2)排除全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的情況；(3)為控制靜脈用藥尤其是抗生素的影響，設(shè)置急性加重期時(shí)血標(biāo)本采集在抗生素應(yīng)用前；經(jīng)治療穩(wěn)定后需達(dá)到臨床癥狀穩(wěn)定，靜脈停止用藥＞72h，如存在口服用藥的情況用藥種類、劑量、頻率均不超過就診前基礎(chǔ)用藥情況。所測男性激素指標(biāo)的關(guān)系如下[15]：黃體酮→羥孕酮→雄烯二酮→睪酮與DHEA-S←DHEA→雄烯二酮→睪酮。上述條件下，研究者發(fā)現(xiàn)與治療前比較，經(jīng)治療穩(wěn)定后男性COPD患者DHEA、DHEA-S較治療前有增高，提示DHEA、DHEA-S水平不同程度下降是慢阻肺急性加重后對性激素影響的一個(gè)方面；睪酮、黃體酮、羥基黃體酮、雄烯二酮水平較治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往國外研究報(bào)道有所不一致，研究者考慮原因可能與因年齡、吸煙、肺功能分級差異、合并COPD等因素導(dǎo)致4個(gè)性激素指標(biāo)整體水平偏低差異小相關(guān)。同時(shí)對入組COPD患者雄性激素與急性期-穩(wěn)定狀態(tài)炎性指標(biāo)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，黃體酮、DHEA、雄烯二酮均與Hs-CRP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，黃體酮、雄烯二酮與PCT亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，僅見雄烯二酮與WBC有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性，上述提示COPD全身急性炎癥反應(yīng)可不同程度的影響黃體酮、DHEA、雄烯二酮代謝；而上述有意義的相關(guān)系數(shù)在0.14至0.36之間提示COPD急性加重與穩(wěn)定狀態(tài)下觀測的WBC、Hs-CRP、PCT三項(xiàng)炎癥指標(biāo)對性激素代謝的影響貢獻(xiàn)不大，COPD對男性激素水平代謝變化的影響尚需考慮年齡、吸煙情況、肺功能分級、體重指數(shù)、控制COPD病情藥物應(yīng)用影響等方面。

基于上述研究條件下，研究者發(fā)現(xiàn)男性慢阻肺患者急性加重期可影響體內(nèi)雄性激素水平變化，主要以脫氫異雄酮、脫氫異雄酮硫酸鹽為主；其中黃體酮、DHEA、雄烯二酮水平變化與WBC、hs-CRP、PCT炎癥指標(biāo)有一定的相關(guān)性。臨床上需要更大的樣本量、更多的影響因素等背景下進(jìn)一步研究慢性阻塞性肺疾病與男性激素水平代謝之間的關(guān)系。