基于粗糙集的藥品不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系研究

王培培，葉明全，童九翠

（1.皖南醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)院，安徽蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院健康大數(shù)據(jù)挖掘與應(yīng)用研究中心，安徽蕪湖 241002；3.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院臨床藥學(xué)部，安徽蕪湖 241001）

近年來，針對(duì)藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）和精神障礙藥品不良反應(yīng)的研究備受關(guān)注[1-6]。ADR 現(xiàn)象的產(chǎn)生是多種相關(guān)因素綜合作用的結(jié)果[1-4]，其產(chǎn)生是一個(gè)復(fù)雜、不確定且龐大的系統(tǒng)，需要研究人員通過數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)用藥處方、用藥人群、用藥疾病等相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)、篩選，確定ADR 風(fēng)險(xiǎn)影響因素的評(píng)價(jià)指標(biāo)及其客觀權(quán)重，構(gòu)建ADR 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)評(píng)價(jià)體系，從而為聯(lián)合用藥或特定人群中出現(xiàn)的ADR 現(xiàn)象提供更多、更合理的解釋[3-10]。韋夢玲等[7]通過專家評(píng)分結(jié)合熵權(quán)法氟喹諾酮類ADR 信號(hào)進(jìn)行調(diào)整和評(píng)級(jí)，但熵權(quán)法易忽略指標(biāo)本身的重要度，且專家評(píng)分存在主觀傾向性；林哲人等[8]采用風(fēng)險(xiǎn)矩陣法對(duì)某院中藥注射劑ADR 風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選出高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)藥品并提出預(yù)警方案，但風(fēng)險(xiǎn)矩陣法容易產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)結(jié)問題；徐瑾等[9]利用主成分分析法研究頭孢呋辛ADR 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的強(qiáng)弱，但其指標(biāo)缺少可解釋性。目前，國內(nèi)研究大多停留在ADR 定性分析上，樣本量較小且對(duì)ADR 風(fēng)險(xiǎn)因素缺乏量化評(píng)估，沒有建立真正有效的ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，具體到每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素所占的權(quán)重仍不明確，且缺乏針對(duì)精神障礙患者ADR 的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究[10]。粗糙集作為一種有效分析和處理不確定信息的軟計(jì)算方法，已被一些研究者應(yīng)用于計(jì)算機(jī)安全漏洞評(píng)價(jià)[11]、畢業(yè)生就業(yè)質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]、MRI 設(shè)備掃描序列評(píng)價(jià)[13]、雷達(dá)抗干擾性能評(píng)價(jià)[14]、水利工程投資風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[15]、互聯(lián)網(wǎng)金融風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[16]等指標(biāo)篩選和賦權(quán)，避免主觀選擇強(qiáng)關(guān)聯(lián)指標(biāo)集和依賴專家先驗(yàn)知識(shí)，在指標(biāo)約簡和指標(biāo)權(quán)重的計(jì)算上取得較好效果，從而為構(gòu)建ADR風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)體系提供了新思路。

針對(duì)精神障礙ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)信息不完整和指標(biāo)權(quán)重不確定等特點(diǎn)，采用粗糙集理論確定精神障礙ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，然后利用粗糙集中屬性重要度原理及其拓展方法，定量分析ADR 風(fēng)險(xiǎn)與評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的依賴度，確定精神障礙ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的客觀權(quán)重，從而構(gòu)建精神障礙用藥ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，為今后合理用藥提供參考依據(jù)。

1 粗糙集理論

粗糙集理論是由Pawlak 提出的一種數(shù)學(xué)工具，在分析處理信息系統(tǒng)或決策信息系統(tǒng)中不確定、不一致信息等方面具有一定優(yōu)勢[17]。粗糙集理論應(yīng)用到指標(biāo)體系綜合評(píng)價(jià)中，能夠通過自身特有的屬性依賴度和重要度等特征，客觀、有效地篩選指標(biāo)和確定權(quán)重大小[11-16]。

決策信息系統(tǒng)是一個(gè)二維信息表（決策表），包含對(duì)象集和屬性集兩部分。其中，屬性集是研究對(duì)象的特征集合，可分為條件屬性集和決策屬性集。

在一個(gè)決策信息系統(tǒng)中，不同屬性（知識(shí)）其作用不同，有些屬性甚至是冗余的。根據(jù)屬性依賴度和重要度，可以客觀地獲取指標(biāo)體系中各個(gè)指標(biāo)對(duì)決策或分類的貢獻(xiàn)大小。

通過歸一化處理每個(gè)條件屬性集的重要度，則可獲取每個(gè)條件屬性集的權(quán)重。

2 基于粗糙集理論的ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)流程

本文運(yùn)用粗糙集理論[11-17]進(jìn)行ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，具體流程包括構(gòu)建ADR 評(píng)價(jià)決策表、離散化處理評(píng)價(jià)指標(biāo)、簡化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)、計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)重要度和計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重，如圖1所示。

圖1 基于粗糙集理論的ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程

2.1 構(gòu)建ADR評(píng)價(jià)決策表

ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和評(píng)價(jià)對(duì)象可以表示為決策表的形式，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)過程可以看作評(píng)價(jià)指標(biāo)體系和評(píng)價(jià)結(jié)果所構(gòu)成決策表的綜合決策過程，挖掘決策表?xiàng)l件屬性（評(píng)價(jià)指標(biāo)）和決策屬性（評(píng)價(jià)結(jié)果）之間的關(guān)系。根據(jù)ADR 監(jiān)測報(bào)告原始數(shù)據(jù)，收集ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)對(duì)象的所有指標(biāo)和評(píng)價(jià)結(jié)果，確定條件屬性集和決策屬性（集），構(gòu)建ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)決策表，其中：U 為收集到的ADR 樣本集；C為本次ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)化過程中涉及到的ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素，D為ADR名稱。

2.2 離散化處理評(píng)價(jià)指標(biāo)

通常，評(píng)價(jià)指標(biāo)體系中包含連續(xù)型指標(biāo)和離散型指標(biāo)。Pawlak 提出的粗糙集不能直接處理連續(xù)型指標(biāo)。因此，利用Pawlak 粗糙集方法簡化評(píng)價(jià)指標(biāo)之前，必須先離散化處理連續(xù)型指標(biāo)。ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)離散化處理，本質(zhì)上是在保持原始指標(biāo)體系的分類能力（即不改變?cè)u(píng)價(jià)結(jié)果）的基礎(chǔ)上，利用斷點(diǎn)將評(píng)價(jià)指標(biāo)所構(gòu)成的n 維空間劃分成若干個(gè)離散區(qū)域[11-16]。

2.3 簡化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)

ADR 原始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系中通常存在大量無關(guān)和冗余的指標(biāo)，運(yùn)用粗糙集屬性約簡方法[11-16]，能在不改變?cè)贾笜?biāo)體系的分類能力（即保持評(píng)價(jià)結(jié)果）的前提下，刪除其中不相關(guān)或冗余的指標(biāo)，構(gòu)建約簡后的ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。也就是，在保持ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果不改變的基礎(chǔ)上，找到一個(gè)指標(biāo)個(gè)數(shù)最少的簡化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系來取代原始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。

2.4 計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)重要度

根據(jù)約簡后的ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，利用定義6計(jì)算依賴度KC(D)以及刪除任一指標(biāo)p后的依賴度KC-{p}(D)；然后根據(jù)定義7 確定所有指標(biāo)p 的重要度sig{p}(D)。

2.5 計(jì)算評(píng)價(jià)指標(biāo)權(quán)重

根據(jù)定義8，對(duì)所有ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)p 的重要度sig{p}(D)進(jìn)行歸一化處理，從而確定各個(gè)ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)p 的權(quán)重sW({ p})。根據(jù)粗糙集屬性依賴度和重要度定義，可以確定相應(yīng)指標(biāo)的權(quán)重，反映不同指標(biāo)在粗糙集決策支持中所起作用的大小[10-12]，揭示ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果的貢獻(xiàn)度大小的不同。由于粗糙集方法能夠避免指標(biāo)權(quán)重計(jì)算過程中人為因素的干擾，從而保證了評(píng)價(jià)結(jié)果的客觀性和可信性。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及分析

本實(shí)驗(yàn)所采用的ADR 數(shù)據(jù)來源于某醫(yī)院2012年1 月～2019 年6 月精神障礙患者用藥后發(fā)生ADR監(jiān)測報(bào)告數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)共包含2453 份ADR 報(bào)告，涉及到14種藥品和15種ADR 表現(xiàn)，每份報(bào)告包括患者基本情況、用藥情況、藥品不良反應(yīng)情況、報(bào)告單位/人名稱等信息共58 個(gè)指標(biāo)。根據(jù)ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系研究需要，本實(shí)驗(yàn)去除無效變量（即與ADR發(fā)生無關(guān)的變量），保留患者性別（A1）、患者年齡（A2）、患者體重（A3）、原患疾?。ˋ4）、懷疑/并用藥品（B1）、藥品名稱（B2）和服藥時(shí)長（B3）等7 個(gè)變量（即影響因素）作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)，即作為條件屬性C，而ADR名稱作為1個(gè)決策屬性D。

通過填補(bǔ)數(shù)據(jù)空缺值，以及離散化處理患者年齡（A2）、患者體重（A3）和服藥時(shí)長（B3）等變量，完成數(shù)據(jù)預(yù)處理后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行編碼。各個(gè)變量的數(shù)據(jù)編碼結(jié)果如表1所示。

表1 精神障礙ADR數(shù)據(jù)中各個(gè)變量的編碼結(jié)果

根據(jù)表1，精神障礙ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系分別從用藥人群（A）和臨床用藥（B）兩個(gè)一級(jí)指標(biāo)設(shè)定7個(gè)二級(jí)指標(biāo)。通過粗糙集方法計(jì)算ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)一級(jí)指標(biāo)和二級(jí)指標(biāo)重要度和權(quán)重，結(jié)果如表2所示。

由表2 可知，風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)精神障礙患者ADR 風(fēng)險(xiǎn)的影響程度從大到小的排序依次是：藥品名稱（B2）、患者年齡（A2）、服藥時(shí)長（B3）、患者體重（A3）、原患疾?。ˋ4）、患者性別（A1）、懷疑/并用藥品（B1）。由此可知，在二級(jí)指標(biāo)中藥品名稱（B2）、患者年齡（A2）、服藥時(shí)長（B3）和患者體重（A3）相對(duì)于其它指標(biāo)來說尤為重要，由此增加藥品不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

表2 ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)一級(jí)和二級(jí)指標(biāo)重要度和權(quán)重

通過表2 結(jié)合表1 可知，精神障礙患者服用藥品種類是引起ADR 風(fēng)險(xiǎn)的最重要指標(biāo)。由于精神障礙疾病的特殊性，以及發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，導(dǎo)致精神障礙臨床藥物不斷更替迭代，其產(chǎn)生的ADR 廣泛多樣、難以預(yù)測，這與相關(guān)研究吻合[4-6]。這提示精神障礙臨床用藥時(shí)，應(yīng)該及時(shí)收集分析ADR 報(bào)告，以便評(píng)判該類藥物引起的ADR，實(shí)施安全有效的個(gè)性化用藥方案。同時(shí)，密切觀察患者臨床用藥情況以及患者已有一般ADR，預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重ADR。

另外，患者年齡、服藥時(shí)長和患者體重等指標(biāo)也是引起精神障礙ADR 風(fēng)險(xiǎn)的重要影響因素。這與近年來精神障礙ADR 高發(fā)人群集中于青壯年，發(fā)病總體趨勢呈現(xiàn)出偏瘦型、低齡化以及長期服藥特點(diǎn)相吻合[4-6]。提示精神障礙臨床用藥時(shí)，應(yīng)該重視ADR高發(fā)用藥人群與長期服藥的監(jiān)測工作，注意患者年齡、患者體重與ADR 之間的關(guān)系，對(duì)長期服藥患者應(yīng)該進(jìn)行定期復(fù)查，對(duì)已經(jīng)產(chǎn)生ADR 的患者則應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案。

4 結(jié)語

通過粗糙集理論中屬性依賴度和重要度計(jì)算方法，針對(duì)目前ADR 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系存在的主觀確定問題，構(gòu)建了一種基于粗糙集理論的精神障礙ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。本文實(shí)驗(yàn)對(duì)2453份精神障礙ADR報(bào)告進(jìn)行了預(yù)處理，從用藥人群（A）和臨床用藥（B）兩個(gè)方面進(jìn)行研究和分析，確立了7 個(gè)二級(jí)指標(biāo)組成的精神障礙ADR 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)體系及各個(gè)ADR風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的權(quán)重，能夠有效地避免主觀確定指標(biāo)權(quán)重的問題，客觀地反映出各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)ADR監(jiān)測的影響程度，可為用藥安全提供臨床風(fēng)險(xiǎn)決策依據(jù)。