選擇性使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合丙種球蛋白治療丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)型川崎病

謝麗，沈凌，黃蓓

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種以全身血管炎為主要病理改變的兒童期急性發(fā)熱、出疹性疾病，可引起冠狀動(dòng)脈損害(coronary artery lesions，CAL)并發(fā)癥，已成為小兒獲得性心臟病的首要病因[1]。目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)療法是靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合口服阿司匹林，但仍有10%～25%的KD患兒對(duì)此治療無(wú)反應(yīng)[2]。IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫≥38 ℃)或治療2～7 d癥狀再現(xiàn)(再次出現(xiàn)發(fā)熱和1項(xiàng)及以上KD癥狀)并除外繼發(fā)感染可稱之為IVIG無(wú)反應(yīng)型KD[3]。再次靜脈滴注IVIG是治療無(wú)反應(yīng)型KD的常用方法，但療效低于首次IVIG，且多次重復(fù)注射IVIG增加了CAL的發(fā)生率[4]。目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)型KD逐漸得到廣大臨床醫(yī)師的認(rèn)可，但激素的使用時(shí)機(jī)、安全性及對(duì)CAL的遠(yuǎn)期影響等尚存爭(zhēng)議[5-7]。本研究通過(guò)對(duì)我院收治的46例初次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD住院患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討糖皮質(zhì)激素在初次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2010年6月至2016年6月我院兒科收治的初次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒46例，其中男31例，女15例，男女比例2.06∶1；年齡0.5～6.3歲，平均3.38歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為KD；確診時(shí)均未發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈病變；在KD發(fā)病10 d內(nèi)，給予IVIG治療36 h體溫仍>38.5 ℃，癥狀和體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。根據(jù)初次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平分為CRP≥100 mg/L組和CRP<100 mg/L組。

1.2 治療方法

兩組患兒確診為KD且在發(fā)病10 d內(nèi)，給予IVIG 2.0 g/(kg·d)靜脈滴注，同時(shí)給予對(duì)癥支持治療。CRP<100 mg/L組再次予IVIG 2.0 g/(kg·d)靜脈滴注；CRP≥100 mg/L組再予靜脈滴注IVIG 2.0 g/(kg·d)聯(lián)合甲潑尼龍2 mg/(kg·d)靜脈滴注，用藥5 d，然后改為潑尼松2 mg/(kg·d)口服，2周內(nèi)減停。兩組患兒均口服阿司匹林。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患兒的總熱程(發(fā)熱開始至治療后體溫穩(wěn)定48 h的總時(shí)間)、平均退熱時(shí)間(再次治療當(dāng)天至體溫穩(wěn)定48 h的總時(shí)間)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，取再次治療前和再次治療后1周時(shí)結(jié)果]、不良反應(yīng)等?；颊叱鲈汉箅S訪1年，每3個(gè)月復(fù)查一次超聲心動(dòng)圖，重點(diǎn)檢查冠狀動(dòng)脈，分別測(cè)量左、右冠狀動(dòng)脈主干及病變血管的內(nèi)徑，觀察冠狀動(dòng)脈管壁厚度，有無(wú)擴(kuò)張、狹窄或有無(wú)血栓及冠狀動(dòng)脈瘤形成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

46例患兒中，CRP≥100 mg/L組共納入29例，其中男20例，女9例，平均年齡2.2歲，總熱程11.8 d；CRP<100 mg/L組17例，其中男11例，女6例，平均年齡2.3歲，總熱程12.4 d。兩組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組患兒熱退時(shí)間、治療前后WBC、PLT及CRP比較

兩組患兒治療后，發(fā)熱消退時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患兒CRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療前后差值(ΔCRP)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組患兒WBC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后WBC計(jì)數(shù)、治療前后差值(ΔWBC)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患兒治療前、治療后PLT比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患兒冠狀動(dòng)脈病變情況比較

隨訪1年期間，CRP≥100 mg/L組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張 3例(10.3%)，CRP<100 mg/L組冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張2例(11.8%)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患兒均未發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤和血栓。

表2 兩組患兒退熱時(shí)間及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討論

3.1 川崎病治療現(xiàn)狀及危害

近年來(lái)，KD的發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)，因其致命性且易并發(fā)冠狀動(dòng)脈損害日益受到臨床醫(yī)師重視[8]。靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)作為治療KD的一線用藥，極大降低了冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生，但仍有約20%的KD患兒對(duì)首次IVIG無(wú)反應(yīng)，表現(xiàn)為治療后36 h，仍存在持續(xù)發(fā)熱且臨床癥狀無(wú)改善[2]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)指南推薦第2次IVIG治療首次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD，但第2次IVIG治療的效果明顯低于首次治療，并且增加了冠狀動(dòng)脈損害的風(fēng)險(xiǎn)[2，4-5]，給患兒帶來(lái)巨大的危害。因此，如何降低首次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的發(fā)生成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。

3.2 如何預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD

目前大量文獻(xiàn)[4-5]結(jié)果顯示，IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其在第2次IVIG仍無(wú)反應(yīng)患兒中。因此，早期識(shí)別IVIG無(wú)反應(yīng)型KD，及時(shí)強(qiáng)化治療，對(duì)其預(yù)后尤為重要。有學(xué)者[9]發(fā)現(xiàn)，首次IVIG無(wú)反應(yīng)KD患兒血清CRP水平較高者，發(fā)生二次IVIG無(wú)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在炎癥、感染、組織損傷時(shí)可明顯升高，而KD作為一種血管炎性疾病，常繼發(fā)CRP升高，并逐漸受到重視。Kimura M等[10]、Xie T等[11]均通過(guò)臨床研究證實(shí)，CRP≥100 mg/L為二次IVIG無(wú)反應(yīng)的一重要危險(xiǎn)因素，并增加了冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)，需要增加藥物進(jìn)一步治療，降低其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，關(guān)于IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)——Kobayashi評(píng)分[12-13]也將CRP≥100 mg/L作為其重要指標(biāo)之一，進(jìn)一步凸顯了CRP對(duì)KD治療進(jìn)展的重要性。

3.3 激素聯(lián)合IVIG治療首次IVIG無(wú)反應(yīng)型KD指征

糖皮質(zhì)激素具有快速、強(qiáng)大而非特異性的抗炎作用以及免疫抑制作用，對(duì)以全身小血管非特異性炎癥反應(yīng)為病理改變的KD具有較好療效，進(jìn)而預(yù)防發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)。Ogata S等[14]通過(guò)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG較再次IVIG治療IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患兒，可縮短熱程和降低冠狀動(dòng)脈病變率。Yang X等[15]通過(guò)Meta分析也發(fā)現(xiàn)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD激素治療與再次輸注IVIG相比，激素可明顯縮短熱程且無(wú)增加冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，高CRP患兒組聯(lián)合應(yīng)用激素，可獲得與CRP<100 mg/L組類似的退熱時(shí)間和冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率，也間接證實(shí)了激素的有效性。2017年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)指南也建議對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD，可聯(lián)合長(zhǎng)時(shí)間(2～3周)激素聯(lián)合IVIG治療[2]。

盡管糖皮質(zhì)激素治療IVIG無(wú)反應(yīng)型KD取得了較佳的臨床療效，但多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療IVIG無(wú)反應(yīng)型KD的使用時(shí)機(jī)未有嚴(yán)格的說(shuō)明，導(dǎo)致臨床可能過(guò)度應(yīng)用激素，甚至增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，如增加血液黏稠度、纖維蛋白原濃度、血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外激素還可引起水、電解質(zhì)等代謝紊亂，還可造成成纖維細(xì)胞的破壞，影響冠狀動(dòng)脈修復(fù)[16-17]。因此，在治療KD過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格把握糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)證，避免過(guò)度使用帶來(lái)的不良反應(yīng)。Kimura M等[10]對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)型KD患者根據(jù)CRP水平，分為高CRP組和低CRP組，高CRP組采用甲潑尼龍加IVIG治療、低CRP組采用再次IVIG治療，兩組均可獲得類似的臨床療效，并降低了激素的使用率及其可能帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。本研究也采用此方法，兩組患兒退熱時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雖然CRP≥100 mg/L組(使用激素)治療后PLT水平較CRP<100 mg/L組(未使用激素)明顯增加，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患兒聯(lián)合使用抗凝藥物相關(guān)。兩組患兒治療后，WBC較治療前均有下降，但CRP≥100 mg/L組WBC下降幅度小于CRP<100 mg/L組，考慮與激素本身具有刺激骨髓造血作用有關(guān)[18]。兩組患兒冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故可以將CPR≥100 mg/L作為選擇性使用糖皮質(zhì)激素的一個(gè)參考指標(biāo)。

總之，治療IVIG無(wú)反應(yīng)的KD患者，根據(jù)CRP值選擇性使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG，可減少激素使用，并獲得較好的臨床療效。本研究也存在一定不足，為單中心回顧性研究、樣本較少、隨訪時(shí)間較短，未來(lái)需要長(zhǎng)期、多中心、前瞻性、隨機(jī)、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。