宮腔粘連診斷及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 娜，范艷艷，徐 文，王麗娜

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科,吉林 長(zhǎng)春130000)

宮腔粘連(Intrauterine Adhesion，IUA)是多種原因?qū)е伦訉m內(nèi)膜基底層受損，子宮腔或?qū)m頸不同程度粘連或閉塞。主要病理學(xué)變化是子宮內(nèi)膜纖維瘢痕化。臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、不孕以及妊娠后胎盤植入等。隨著人工流產(chǎn)數(shù)量的增加，診斷方法的進(jìn)步，IUA 患病率正逐漸上升。本文就有關(guān)IUA的臨床發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢測(cè)手段等方面的研究進(jìn)展做一綜述，旨在加強(qiáng)和提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免過(guò)度的診療，改善患者的生育質(zhì)量。

1 IUA發(fā)病原因及機(jī)理

1.1 創(chuàng)傷與感染

據(jù)統(tǒng)計(jì)，大部分IUA發(fā)生在妊娠相關(guān)刮宮術(shù)后。創(chuàng)傷引起的缺血缺氧，使上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞再生障礙，可能是IUA發(fā)生的主要誘因。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認(rèn)為是血管生成過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[1]。一項(xiàng)研究顯示，隨著IUA程度的加重，VEGF表達(dá)逐漸增強(qiáng)，表明了子宮內(nèi)膜血管的破壞程度與粘連程度呈正相關(guān)[2]。感染對(duì)宮腔粘連形成的作用目前仍無(wú)準(zhǔn)確定論，但女性生殖器結(jié)核在無(wú)創(chuàng)傷IUA 患者中所占比例較高，是導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和不孕的重要原因。

1.2 子宮內(nèi)膜纖維化

IUA主要病理學(xué)變化是子宮內(nèi)膜纖維化及瘢痕形成，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)多種促進(jìn)和降解組織器官纖維化的因子與其密切相關(guān)，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-1，TGF-β1)[3]、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)[4]、血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor)[5]、Smad3[6]、去整合素-金屬蛋白酶-15(a disintegrin and metalloprotease-15，ADAM-15)及ADAM-17[7]等。TGF-β1是一種促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分泌，并誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(EMT)的有效促生長(zhǎng)因子，被認(rèn)為是最強(qiáng)的纖維化因子，它與其他炎性因子相互作用，成纖維大量增生，同時(shí)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，使 ECM 降解失常[8]。多種信號(hào)通路也參與了纖維化的形成，如 Hippo 信號(hào)通路[9]、TGF-β 信號(hào)通路，與子宮內(nèi)膜纖維化關(guān)系密切。

1.3 雌激素與雌激素受體異常

子宮內(nèi)膜受損后，雌激素水平下降，血管的破壞致使雌激素?zé)o法與其受體結(jié)合。此時(shí)，子宮內(nèi)膜的雌激素受體增多，研究顯示雌激素受體在宮腔粘連中高表達(dá)且與粘連程度呈正相關(guān)[10]。另有研究顯示，雌激素可通過(guò)對(duì) TGF-β1和MMP-9[11]等因子的調(diào)控，促進(jìn)上皮細(xì)胞的增生、遷移及新生血管生成，促使子宮內(nèi)膜的修復(fù)。

1.4 干細(xì)胞數(shù)量和分化異常

近些年研究顯示，IUA可能與子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的損傷和缺失關(guān)系密切。當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受損時(shí)，干細(xì)胞出現(xiàn)數(shù)量缺失和功能受損，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺上皮的修復(fù)受損，內(nèi)膜纖維瘢痕化[12]。有學(xué)者證實(shí)在子宮內(nèi)膜中存在自我更新、高度增殖、有多分化潛能的干細(xì)胞或祖細(xì)胞[13]，比如骨髓來(lái)源的干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞。因而推測(cè)子宮內(nèi)膜中干細(xì)胞的數(shù)量或功能異常很可能是 IUA 發(fā)生的重要原因。干細(xì)胞療法也將有望成為治療 IUA最有效的方法。

2 IUA的診斷

2.1 IUA的診斷方法

2.1.1子宮探查術(shù) 對(duì)高度懷疑IUA的患者，可用探針進(jìn)行檢查，因?qū)儆凇懊ぬ健?，重?fù)性和直觀性均較差，可信度因術(shù)者而異，臨床已較少應(yīng)用。

2.1.2子宮輸卵管碘油造影(HSG) 在宮腔鏡出現(xiàn)之前，因能同時(shí)了解宮腔形態(tài)及輸卵管情況，在IUA診斷與研究中應(yīng)用較為普遍，但診斷IUA假陽(yáng)性率高[14]，且不能顯示造成充盈缺損的原因，漸漸被人遺忘。

2.1.3陰道B超(TVS) 是一種易行的非侵入性診斷技術(shù)，簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，可測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度及內(nèi)膜下血流，且三維超聲的介入大大提高了其敏感度，臨床上多用來(lái)診斷宮腔疾病。

2.1.4子宮聲學(xué)造影(SHSG) 彌補(bǔ)了陰道B超檢查特異度低的缺憾，液體的注入使子宮腔被擴(kuò)張，增加了對(duì)照，使宮內(nèi)的結(jié)構(gòu)可以觀察的更清楚。但在宮頸粘連或?qū)m腔閉鎖的患者中應(yīng)用受限。

2.1.5高頻微型探頭宮內(nèi)超聲(IUS) 清晰度比TVS更高，對(duì)子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等均可清晰描述，但這種高頻探頭的光束穿透深度使其只能局限于異常區(qū)域，且這種侵入性操作需無(wú)菌環(huán)境，故只能作為IUA診斷的一個(gè)補(bǔ)充。

2.1.6宮腔鏡檢查(hysteroscopy) 可以直視下觀察是否有宮腔粘連以及宮腔粘連的部位、類型和程度，在診斷的同時(shí)可進(jìn)行治療，現(xiàn)已被公認(rèn)為診斷IUA的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.7MRI 用于宮頸管完全閉塞的患者，可明確粘連帶以上的宮腔情況。因耗時(shí)、耗資，2017年美國(guó)婦科宮腔鏡協(xié)會(huì)聯(lián)合歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)[15]指出：MRI已經(jīng)不用于IUA的診斷。

2.2 IUA的分類

由于IUA在各國(guó)的發(fā)生率差異較大，目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)有的國(guó)際IUA分類均是建立在宮腔鏡檢查結(jié)果的基礎(chǔ)上，總結(jié)臨床中常用的分類標(biāo)準(zhǔn)如下：

表1 1988年美國(guó)生殖學(xué)會(huì)(AFS)對(duì)IUA的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[16]

表2 2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)對(duì)IUA進(jìn)行診斷分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[17]

雖然AFS的IUA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)目前應(yīng)用廣泛，但中國(guó)IUA診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)這一分類方法也會(huì)被越來(lái)越多的人認(rèn)可。中國(guó)的IUA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，是綜合國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合中國(guó)實(shí)際國(guó)情制定的分類體系，內(nèi)容客觀全面，有很好的臨床推廣及科研價(jià)值，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，相信越來(lái)越多的有生育要求的IUA的患者會(huì)得以更佳的診斷和治療。

3 IUA的治療

IUA治療方式為手術(shù)治療和術(shù)后輔助治療,宮腔鏡下粘連松解術(shù)是目前治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器、球囊、藥物治療、應(yīng)用生物屏障等方法，盡管已被廣泛應(yīng)用，但對(duì)于中重度宮腔粘連術(shù)后再次粘連仍難以達(dá)到理想的預(yù)防效果。近年來(lái)新興的宮內(nèi)植入羊膜、羊膜組織工程材料、干細(xì)胞有望成為治療及預(yù)防宮腔粘連的新途徑。

4 小結(jié)

IUA的發(fā)病率正逐年上升且復(fù)發(fā)率高，帶來(lái)的問(wèn)題對(duì)女性生殖影響很大。首先是不孕，其次是經(jīng)治療后懷孕帶來(lái)的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)，已成為婦產(chǎn)科的一大難題，所以在IUA發(fā)生前應(yīng)盡最大努力進(jìn)行預(yù)防?？紤]到與妊娠相關(guān)的刮宮術(shù)術(shù)后的發(fā)病率最高，應(yīng)盡量避免此類手術(shù)，可能會(huì)降低發(fā)病率。在輔助治療方面，應(yīng)避免單一應(yīng)用某種治療方式，聯(lián)合治療效果更佳。宮腔鏡的出現(xiàn)、宮內(nèi)支架的使用、生物屏障的覆蓋及藥物的治療，雖然提高了妊娠和治療成功率，但由于復(fù)發(fā)率高，我們必須尋找減少新粘連形成的方法。天然生物膜、干細(xì)胞的移植等新的方法，是值得進(jìn)一步探索的領(lǐng)域。