實(shí)時(shí)多影像融合介入導(dǎo)航系統(tǒng)引導(dǎo)下納米刀消融治療局部進(jìn)展期胰腺癌的效果與安全性分析

蘇東朝，李曉勇，陳艷軍，楊金雨，陳升陽(yáng)，胡水全，仝 昊

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 肝膽胰腺外科，鄭州 450052

胰腺癌是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差的消化道惡性腫瘤，其5年生存率不足10%[1-2]。根治性切除是胰腺癌患者獲得長(zhǎng)期生存治療方式，但因其起病隱匿，確診時(shí)僅15%患者有切除機(jī)會(huì)，55%患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，30%～40%患者因腫瘤浸潤(rùn)或包繞腹腔大血管而無(wú)早期根治性切除機(jī)會(huì)，稱為局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer，LAPC)[2]。目前，LAPC治療以化療或放化療為主，但經(jīng)治患者中位生存期很低[3]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是LAPC進(jìn)展的主要形式，但30%～40%的患者死亡為腫瘤局部進(jìn)展破壞造成而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]，因此應(yīng)當(dāng)重視腫瘤局部破壞的治療。由于LAPC周?chē)M織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，射頻消融治療LAPC時(shí)容易對(duì)腫瘤周?chē)匾M織造成非選擇性熱損傷，安全性低。不可逆電穿孔(irreversible electroporation，IRE)可利用高壓電脈沖擊穿細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境造成紊亂繼而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，達(dá)到殺滅腫瘤的目的。IRE不依賴熱能的選擇性特性可保護(hù)胰腺腫瘤周?chē)闹匾M織結(jié)構(gòu)，且無(wú)熱沉效應(yīng)，對(duì)腫瘤消融更徹底[5-6]。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)于經(jīng)皮穿刺IRE消融LAPC的報(bào)道較少，本研究旨在評(píng)估實(shí)時(shí)多影像融合介入導(dǎo)航系統(tǒng)(real-time virtual sonography，RVS)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺消融治療LAPC的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年4月—2019年10月于本院就診的LAPC患者的臨床資料，按治療方式分為IRE聯(lián)合化療(聯(lián)合組)和單純化療組(對(duì)照組)，化療方案均為吉西他濱+替吉奧。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)評(píng)估增強(qiáng)CT/MRI、腫瘤標(biāo)志物結(jié)合病理學(xué)檢查確診為胰腺癌；(2)參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版胰腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[7]，Ⅱ～Ⅲ期的患者；(3)預(yù)計(jì)存活時(shí)間至少3個(gè)月以上；(4)無(wú)明顯心、肺功能障礙者；(5)不耐受或不接受開(kāi)腹納米刀消融患者，自愿選擇經(jīng)皮穿刺消融治療；(6)術(shù)后能夠耐受輔助化療者；(7)依從性良好，接受長(zhǎng)期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不耐受全麻手術(shù)；(2)伴有嚴(yán)重的心、肺功能障礙；(3)具有嚴(yán)重心律失?；虬惭b心臟起搏器、心臟支架者；(4)具有嚴(yán)重的凝血功能障礙者；(5)出現(xiàn)消化道梗阻者；(6)依從性差，不接受定期隨訪者。

1.3 儀器與材料 IRE 腫瘤治療系統(tǒng)(NanoKnife System，美國(guó)Angio Dynamics公司)，由高能直流發(fā)生器(電流25～45 A，電壓1500～3000 V)、心電同步儀及電極針組成。ARIETTA 70實(shí)時(shí)多影像融合介入導(dǎo)航系統(tǒng)(Real-time Virtual Sonography，日本日立公司)，使用型號(hào)為C25P的超聲探頭。

1.4 治療過(guò)程

1.4.1 術(shù)前準(zhǔn)備 影像學(xué)檢查評(píng)估腫瘤位置、大小、比鄰結(jié)構(gòu)，初步制訂進(jìn)針?lè)桨福煌晟蒲Ｒ?guī)、血生化、凝血、心電圖等檢查，了解一般情況；出現(xiàn)黃疸的胰頭部腫瘤患者給予經(jīng)皮肝穿刺膽道外引流或膽道支架植入。

1.4.2 手術(shù)過(guò)程 (1)全麻后，將增強(qiáng)CT/MRI(層厚1 mm)導(dǎo)入RVS，尋找腫瘤周?chē)囟ㄑ芑蛞妆鎰e血管共同顯示清晰的CT/MRI時(shí)相，進(jìn)行腫瘤邊緣標(biāo)記，使用超聲無(wú)菌探頭于腹部進(jìn)行腫瘤定位，根據(jù)腫瘤和血管走向?qū)?shí)時(shí)超聲界面與CT/MRI界面進(jìn)行聯(lián)動(dòng)，移動(dòng)探頭在多個(gè)層面進(jìn)行解剖驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)錯(cuò)位時(shí)進(jìn)行微調(diào)(圖1)。(2)雙重定位腫瘤，測(cè)量腫瘤大小，將參數(shù)導(dǎo)入IRE系統(tǒng)，制訂布針?lè)桨浮?3)選擇最佳進(jìn)針點(diǎn)，經(jīng)皮穿刺進(jìn)入腹腔，穿過(guò)胃壁或橫結(jié)腸系膜至腫瘤邊緣，避開(kāi)重要血管及組織結(jié)構(gòu)。使用15 cm單極消融電極針主針1根，輔針1～2根布針，電極針兩兩間相距1.5～2.0 cm，暴露消融電極1.5～2.0 cm。(4)采用直流(25 A)高壓(1500～2500 V)電脈沖依次消融。每次消融由連續(xù)70～90 ms、7～10組(10次脈沖/組)，共70～100次脈沖組成。(5)腫瘤體積大時(shí)，可退針繼續(xù)消融或再次布針消融，直至腫瘤完全消融。

注：a，RVS對(duì)病灶精確定位后制訂布針?lè)职福籦，術(shù)前CT可見(jiàn)腫瘤位于胰頸部，侵犯門(mén)靜脈及脾靜脈可能(箭頭處)；c，術(shù)后2周CT可見(jiàn)消融區(qū)域組織液化，密度降低(箭頭處)。

1.4.3 術(shù)后治療 術(shù)后監(jiān)測(cè)生命體征，出現(xiàn)不適對(duì)癥處理。聯(lián)合組患者于術(shù)后2周開(kāi)始全身化療?；煼桨笧殪o脈注射吉西他濱1000 mg/m2(第1、8天，每3周重復(fù))，同時(shí)口服替吉奧，40～60 mg/d，2次/d，持續(xù)14 d，每3周重復(fù)，術(shù)后接受4～6個(gè)療程化療。對(duì)照組化療方案同上。

1.5 治療后評(píng)價(jià)

1.5.1 安全性評(píng)價(jià) (1)觀察術(shù)中患者各項(xiàng)生命體征指標(biāo)；(2)觀察消融區(qū)域周?chē)笱芗敖M織有無(wú)損傷及出血；(3)比較術(shù)前1 d與術(shù)后1、3、7、14、30 d的血淀粉酶及心肌酶指標(biāo)；(4)使用Clavien-Dindo分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥進(jìn)行診斷分類(lèi)。

1.5.2 療效性評(píng)價(jià) (1)比較2組治療前與治療后7、14、30、60、90 d的CA19-9水平變化；(2)評(píng)估2組患者治療前及治療后3個(gè)月腹部增強(qiáng)CT，觀察腫瘤控制情況，參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)(表1);(3)使用Kaplan-Meier法對(duì)2組患者隨訪期內(nèi)的生存狀態(tài)進(jìn)行分析。總生存期(OS)定義為從治療之日起至死亡或最后1次隨訪時(shí)間；無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)定義為從治療之日起至疾病進(jìn)展時(shí)間或最后1次隨訪時(shí)間。2組自治療后定期復(fù)查，前半年每個(gè)月復(fù)查1次，半年后2個(gè)月復(fù)查1次。總體隨訪時(shí)間6～28個(gè)月。

1.6 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：KY2020002。所有患者均知情同意。

表1 mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75) 表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料2組間比較采用Fisher精確檢驗(yàn)；Kaplan-Meier法分析患者隨訪期內(nèi)的生存狀態(tài)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入LAPC患者27例，其中聯(lián)合組12例，年齡47～80歲；對(duì)照組15例，年齡48～71歲。2組患者性別、年齡、腫瘤部位/最大直徑/分期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。

2.2 安全性評(píng)價(jià) 聯(lián)合組患者均成功完成納米刀消融，術(shù)中、術(shù)后生命體征平穩(wěn)。術(shù)中超聲顯示消融區(qū)域周?chē)笱苎鲃?dòng)力學(xué)穩(wěn)定。術(shù)后所有患者心肌酶指標(biāo)一過(guò)性升高，7 d內(nèi)恢復(fù)正常。術(shù)前所有患者血淀粉酶均正常。術(shù)后1 d，9例患者血淀粉酶升高，術(shù)后7 d基本恢復(fù)正常，術(shù)前與術(shù)后7、14 d、1個(gè)月血淀粉酶值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。圍手術(shù)期不良反應(yīng)及并發(fā)癥：低熱3例次，腹痛4例次，惡心、嘔吐3例次，輕度胰腺炎2例次。Clavien-DindoⅠ級(jí)9例次、Ⅱ級(jí)3例次。

2.3 有效性評(píng)價(jià) 2組患者治療前CA19-9水平均高于正常值，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.382)。聯(lián)合組治療后整體CA19-9水平持續(xù)下降，比較聯(lián)合組治療前與治療后1、2、3個(gè)月CA19-9水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；對(duì)照組治療后整體CA19-9水平呈短暫下降隨后上升，比較治療前與治療后1、2、3個(gè)月CA19-9水平，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表4)。

比較2組治療前與治療后3個(gè)月腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果，參照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組腫瘤控制情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，聯(lián)合組RR、DCR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.021、0.043)(表5)。

表2 2組患者一般資料比較

在中位隨訪期(13個(gè)月)內(nèi)，聯(lián)合組中位PFS、中位OS均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10個(gè)月 vs 5個(gè)月、18個(gè)月 vs 10個(gè)月，P值分別為0.014、0.034)(圖2)。

3 討論

射頻消融是LAPC局部消融治療的常用手段，但存在熱擴(kuò)散對(duì)腫瘤周?chē)匾M織損傷，出現(xiàn)腹腔出血、胰瘺、膽道或十二指腸熱灼傷、靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的問(wèn)題[3，9]。IRE的原理為利用跨細(xì)胞膜磷脂雙分子層上的電梯度，釋放高壓直流電(1000～3000 V)的短脈沖(90個(gè)脈沖)，導(dǎo)致細(xì)胞膜上出現(xiàn)不可修復(fù)的納米級(jí)小孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，膽管、血管的表面主要為纖維結(jié)締組織，IRE不會(huì)對(duì)其造成嚴(yán)重?fù)p害，且不受熱沉效應(yīng)的影響，適用于LAPC的消融治療[3,11]。IRE在控制局部病變之后仍需聯(lián)合化療，其作用為：(1)可以控制無(wú)法判斷的微觀遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(2)IRE可改善胰腺腫瘤致密的組織結(jié)構(gòu)使化療有更明顯的輔助作用[2]。目前IRE消融治療LAPC主要有3種方式：開(kāi)腹、腹腔鏡下引導(dǎo)和經(jīng)皮穿刺。在經(jīng)皮穿刺消融治療LAPC時(shí)，無(wú)論是超聲或CT引導(dǎo)，都各有其優(yōu)缺點(diǎn)。超聲引導(dǎo)的優(yōu)點(diǎn)為可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)消融針的走向，避免損傷腫瘤周?chē)芗敖M織，但胰腺是腹膜后器官，超聲定位時(shí)易受胃腸氣體干擾，易造成定位不準(zhǔn)。CT引導(dǎo)的優(yōu)勢(shì)為視野廣泛、組織結(jié)構(gòu)清晰且能夠觀察到消融范圍及消融后病灶變化，缺點(diǎn)是沒(méi)有超聲的實(shí)時(shí)性，需多次穿刺才能使消融針到達(dá)理想位置，對(duì)于LAPC患者來(lái)說(shuō)，無(wú)疑會(huì)增加損傷病灶周?chē)匾M織的風(fēng)險(xiǎn)[11]。RVS的優(yōu)勢(shì)為既有超聲的實(shí)時(shí)性又有CT的視野廣及組織高辨識(shí)度，可雙重精準(zhǔn)定位腫瘤。本研究結(jié)合2種技術(shù)優(yōu)勢(shì)應(yīng)用于LAPC的消融治療，從安全性及療效性評(píng)估其臨床價(jià)值。

表3 聯(lián)合組術(shù)前與術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)心肌酶指標(biāo)、血淀粉酶水平變化比較

表4 2組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CA19-9水平變化比較

表5 2組患者治療后3個(gè)月mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤治療效果

注：a,OS; b, PFS。

安全性方面，聯(lián)合組患者圍手術(shù)期內(nèi)無(wú)心律失常及心功能障礙，所有患者術(shù)后心肌酶指標(biāo)呈一過(guò)性升高，考慮系IRE原理為高頻電脈沖對(duì)心肌正常電活動(dòng)造成一過(guò)性影響。術(shù)后9例患者出現(xiàn)血淀粉酶一過(guò)性升高，2例患者出現(xiàn)輕度胰腺炎癥狀，給予禁食、生長(zhǎng)抑素及抑酸治療后癥狀緩解。術(shù)后未見(jiàn)腹腔出血、上消化道出血、門(mén)靜脈血栓、膽道狹窄等嚴(yán)重并發(fā)癥。既往有研究[13-14]分別對(duì)20例、21例LAPC患者行經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療，術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，本研究結(jié)果與其相似。Scheffer等[15]對(duì)25例LAPC患者經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療后出現(xiàn)十二指腸潰瘍大出血、膽道梗阻及腸系膜上動(dòng)脈栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥，其認(rèn)為IRE消融后會(huì)改變消融區(qū)域正常解剖結(jié)構(gòu)，組織水腫壓迫膽道造成梗阻，建議對(duì)未出現(xiàn)膽道梗阻的胰頭部腫瘤預(yù)防性行膽道支架植入，IRE與十二指腸潰瘍出血并未有相關(guān)的確定因素。筆者團(tuán)隊(duì)[16]曾對(duì)IRE消融治療LAPC術(shù)后并發(fā)癥進(jìn)行分析，考慮上消化道出血原因可能與下列因素有關(guān)：(1)腫瘤侵犯十二指腸壁或胃竇，消融后組織壞死脫落，造成腸壁或胃壁正常結(jié)構(gòu)破壞而引發(fā)出血；(2)腫瘤距離十二指腸較近，消融治療時(shí)電脈沖刺激誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍出血。因此，臨床上對(duì)腫瘤貼近十二指腸的患者術(shù)后應(yīng)特別注意。國(guó)外有報(bào)道[17]，開(kāi)腹消融與經(jīng)皮穿刺消融術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為36%、24%，圍手術(shù)期病死率為2%、0，似乎經(jīng)皮穿刺的安全性更高一些。本研究聯(lián)合組術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，考慮與下列因素有關(guān)：(1)精細(xì)的術(shù)前評(píng)估;(2)RVS的精確定位及引導(dǎo)穿刺，避開(kāi)腫瘤周?chē)匾M織結(jié)構(gòu)，防止穿刺造成機(jī)械損傷；(3)對(duì)靠近十二指腸的腫瘤邊緣消融時(shí)確保電極針距十二指腸壁>5 mm，防止誘發(fā)十二指腸出血；(4)IRE不會(huì)對(duì)血管、膽管等造成嚴(yán)重?fù)p害。總的來(lái)說(shuō)，RVS引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療LAPC安全性高。

在有效性方面，聯(lián)合組治療后CA19-9水平呈下降趨勢(shì)，而對(duì)照組治療后CA19-9水平呈短暫下降隨后上升，較術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；聯(lián)合組治療后3個(gè)月RR、DCR以及中位PFS、OS均明顯優(yōu)于對(duì)照組。在Belfiore等[13]的研究中，18例患者在9.1(6～14)個(gè)月的隨訪期間均無(wú)疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)，平均生存期為12.9個(gè)月。在Scheffer等[15]的研究中，12個(gè)月的中位隨訪期間患者中位OS為17個(gè)月，中位局部進(jìn)展時(shí)間為12個(gè)月，本研究結(jié)果與上述報(bào)道相似。但Martin等[18]的研究中，中位PFS、OS為12.4、24.9個(gè)月，與本研究結(jié)果有差異，考慮與其部分患者接受了局部切除+邊緣強(qiáng)化的治療方式有關(guān)。一項(xiàng)多中心臨床研究[19]中，74例接受IRE的LAPC患者1、3年P(guān)FS為69.1%、48.7%，1、3年OS為97.2%、53%，其高生存結(jié)果與入組標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格及化療方案有關(guān)，報(bào)道中提出TS-1(進(jìn)口替吉奧膠囊)的輔助化療方案患者OS、PFS明顯高于吉西他濱組?？偟膩?lái)說(shuō)，RVS引導(dǎo)下納米刀消融治療LAPC療效肯定。

綜上所述，RVS引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺納米刀消融治療LAPC安全性高、療效肯定，為不耐受開(kāi)腹或拒絕開(kāi)腹消融的患者提供了一種全新的治療選擇。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：蘇東朝負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)、撰寫(xiě)論文；李曉勇負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)課題，指導(dǎo)寫(xiě)作思路并修改論文；楊金宇負(fù)責(zé)提供影像融合系統(tǒng)操作指導(dǎo)；陳升陽(yáng)、胡水全、仝昊等負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)匯總及數(shù)據(jù)分析。陳艷軍負(fù)責(zé)提供科研基金及寫(xiě)作指導(dǎo)。