TG/HDL-C比值與血液透析患者全因死亡的相關(guān)性研究

董云萍 蔣紅櫻 李玉鳳 李 晶 張春秀

研究報(bào)道我國(guó)成年人群的慢性腎臟病(CKD)發(fā)生率為10.8%，進(jìn)入終末期腎臟病(end stage renaldiseae，ESRD)的患者約有2%[1，2]。透析治療是目前對(duì)ESRD患者維系生命的主要方式，其中血液透析(HD)是腎臟替代治療的主要方式，占所有透析患者的91.0%，且導(dǎo)致HD患者住院的主要原因是心血管疾病，占所有住院原因的11.1%[3，4]。眾所周知，TG升高和HDL-C降低是普通人群心血管疾病的危險(xiǎn)因素，而在HD患者中TG和HDL-C水平與預(yù)后的關(guān)系可能與預(yù)期的情況相反[5, 6]。近期研究表明，與單個(gè)血脂指標(biāo)水平比較，TG/HDL-C比值更能作為評(píng)價(jià)心血管疾病發(fā)生率及全因病死率的指標(biāo)[7，8]。本研究分析了195例HD治療患者的資料，旨在探討TG/HDL-C比值與HD患者全因死亡及CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象:納入2014年6月1日～2015年5月31日于筆者醫(yī)院腎臟內(nèi)科進(jìn)行維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)達(dá)3個(gè)月及以上，且平均每周透析治療3次，每次4h的患者為研究對(duì)象，進(jìn)行為期4年的隨訪，至研究終止日期2019年5月31日。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲；②透析時(shí)間<3個(gè)月；③存在血液病、風(fēng)濕病、胰腺疾病、肝臟疾病、器質(zhì)性心臟病；④透析前1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)感染、出血和心腦血管事件。

2.臨床資料:收集納入HD患者透析初始時(shí)的基線數(shù)據(jù),包括人口學(xué)資料:年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓、舒張壓、原發(fā)性腎臟疾病、透析年份、合并癥；實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)：空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、血肌酐、血鎂、血磷、白蛋白等；以EPI公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

結(jié) 果

1.一般資料:共納入血液透析患者195例，平均年齡54.13±16.00歲，其中男性123例，占63.07%，女性72例，占36.93%，中位透析齡為18個(gè)月。原發(fā)病情況：慢性腎小球腎炎132例，糖尿病腎病33例，梗阻性腎病7例，高血壓腎病11例，多囊腎6例，其他疾病6例。

2.組間比較：N1組、N2組及N3組年齡、BMI、CVD合并癥、肌酐、甘油三酯、非高密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、血磷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 各組TG/HDL-C比值一般資料比較

3.TG/HDL-C比值組間4年生存率的比較：Kaplan-Meier生存曲線顯示,N3組患者的CVD死亡及全因死亡生存曲線的生存率顯著高于N1組、N2組(P<0.05,圖1、圖2)，N1組、N2組和N3組的4年生存率分別為64.7%、63.7%和83.3%。

圖1 TG/HDL-C比值與CVD死亡的關(guān)系(Kaplan-Meier生存曲線)

圖2 TG/HDL-C比值與全因死亡的關(guān)系(Kaplan-Meier生存曲線)

4.TG/HDL-C比值與全因及CVD死亡的相關(guān)性：截至隨訪終點(diǎn)，195例患者中有48例死亡,其中CVD死亡有27例。將TG/HDL-C比值組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義及可能影響患者預(yù)后的因素(性別、服用降脂藥物、糖尿病、高血壓、腦血管疾病、腫瘤、殘余腎功能、白細(xì)胞、血紅蛋白、白蛋白、總膽固醇、尿酸)納入多因素COX回歸模型，采用COX回歸分析TG/HDL-C比值與臨床結(jié)局(全因死亡、心血管事件死亡)的相關(guān)性，TG/HDL-C>1.74是血液透析患者全因死亡的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.226,95% CI:0.086～0.595,P=0.003,表2)，而與心血管事件死亡無(wú)相關(guān)(HR=0.405,95% CI:0.115～1.426,P=0.159，表3)。

表2 各組TG/HDL-C比值與全因死亡的多因素COX回歸

表3 各組TG/HDL-C比值與心血管死亡的多因素COX回歸

討 論

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HD患者的血脂異常是獨(dú)特的，其特征是TG的產(chǎn)生和代謝異常以及HDL-C的缺乏和功能障礙，通常表現(xiàn)為血清總膽固醇(TC)和血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平正常，中間脂蛋白和乳糜微粒殘留積聚，導(dǎo)致HDL-C缺乏和成熟受損，TG和TG衍生脂蛋白(包括乳糜微粒、中密度脂蛋白和極低密度脂蛋白)濃度升高[9]。在普通人群中，LDL-C是公認(rèn)的導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素之一，但對(duì)于HD患者，在大型觀察研究中，未發(fā)現(xiàn)LDL-C濃度較高與存活率較差相關(guān)，并不是心血管風(fēng)險(xiǎn)的可靠指標(biāo)[10，11]。隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，使用針對(duì)HD患者血清LDL-C水平的他汀類藥物治療不會(huì)導(dǎo)致HD患者的CVD事件或病死率降低[12]。HDL-C作為導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素，在HD患者隊(duì)列中，也發(fā)現(xiàn)血清HDL-C水平的升高與HD患者的預(yù)后較差有關(guān),TG濃度升高與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[5，6]。

本研究回顧性納入了195例規(guī)律HD患者，探討了基線TG/HDL-C比值與MHD患者生存率的關(guān)系，Kaplan-Meier分析表明，與N1組(TG/HDL-C≤0.99)比較，N3組(TG/HDL-C>1.74)患者的全因死亡及CVD病死率顯著下降，發(fā)現(xiàn)高水平TG/HDL-C比值與更好的生存率相關(guān)，采用COX回歸比例風(fēng)險(xiǎn)模型校正了混雜因素后與全因病死率仍呈明顯相關(guān)，說(shuō)明TG/HDL-C比值是MHD患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這是一個(gè)反流行病學(xué)的研究，證明在HD人群中TG/HDL-C比值與病死率之間呈負(fù)相關(guān)，與普通人群中的相關(guān)性形成對(duì)比。

2017年國(guó)外開(kāi)展的一項(xiàng)對(duì)50673例接受每周3次血液透析并隨訪5年的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)較高的基線和隨時(shí)間變化的TG/HDL-C比值水平及與生存率的增加和心血管病死率的降低相關(guān)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平TG/HDL-C比值與更好的生存率相關(guān)與其相似[13]。另一項(xiàng)國(guó)外研究也發(fā)現(xiàn)，血清non-HDL-C水平(包括主要的富含甘油三酯的脂蛋白)及non-HDL-C/HDL-C比值水平與接受血液透析患者的病死率之間呈負(fù)相關(guān)[14]。造成這些矛盾關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制尚不明確，考慮可能的解釋為：(1)高密度脂蛋白由于其抗聚集、抗炎、抗凋亡特性以及其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞膽固醇流出的能力，是已知的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)機(jī)制[15]。但在慢性腎臟病中不僅能降低HDL-C濃度，還能改變HDL-C的功能及性質(zhì)。在尿毒癥的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)了HDL受損轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸⒋傺装Y顆粒,以及與CD36結(jié)合引起血小板活化增強(qiáng)而導(dǎo)致抗聚集特性受到影響[16，17]。這些功能改變可以部分解釋高水平HDL-C與病死率發(fā)生相關(guān)，因?yàn)檠錒DL-C濃度的測(cè)量不能提供任何關(guān)于給定患者中HDL結(jié)構(gòu)的性質(zhì)或其功能或特性的信息，所以對(duì)特定人群，如HD患者，特定脂蛋白的組成或性質(zhì)可能比其數(shù)量重要得多。(2)血脂異常所帶來(lái)的不良反應(yīng)的時(shí)間依賴性。由于血脂異常在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的有害作用通常會(huì)持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，因此短期內(nèi)的血脂水平升高可能反映營(yíng)養(yǎng)狀況更好，即低TG可能是營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)果，營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致該人群的不良結(jié)果[13，18]。因此，可能在短期內(nèi)觀察到改善的結(jié)果，而在長(zhǎng)期隨訪期間，升高的TG/HDL-C水平可能與更差的心血管和全因病死率相關(guān)[19]。本研究在校正了白蛋白、BMI等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)后仍發(fā)現(xiàn)與全因病死率降低明顯相關(guān)。

本研究也存在一定不足，因部分患者血清高敏C反應(yīng)蛋白水平和其他潛在的炎性細(xì)胞因子數(shù)據(jù)的缺失，不能排除殘留的混雜因素。然而，通過(guò)廣泛調(diào)整患者的糖尿病史、服用降脂藥物等協(xié)變量來(lái)解決這個(gè)缺點(diǎn)。

綜上所述，TG/HDL-C可作為評(píng)估MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的有價(jià)值指標(biāo)，未來(lái)需要研究更客觀的指標(biāo)對(duì)HD患者血清甘油三酯水平和預(yù)后的影響?？紤]到ESRD患者短期死亡風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加以及長(zhǎng)期生存取決于短期生存的事實(shí)，這些觀察的價(jià)值不能被忽視?；贖D患者血脂異常的獨(dú)特性質(zhì)，這些觀察結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)除了定量評(píng)估外，還需要對(duì)血脂和脂蛋白開(kāi)展更深入的定性評(píng)估。