蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B與2-型糖尿病

謝潔

摘要：2-型糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝綜合癥，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTP-1 B）調(diào)控機體多種代謝過程的關(guān)鍵因子，參與胰島素的負性調(diào)控。PTP1B與2-型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系，PTP-1B的有望為治療2-型糖尿病提供一個新的思路。本文綜述了PTP-1B與2-型糖尿病研究進展。

關(guān)鍵詞：蛋白酪氨酸磷酸酶1B;2-型糖尿病;胰島素抵抗

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-496-02

糖尿病是遍及全球主要的非傳染性慢性疾病之一，其中2-型糖尿病是一組由胰島素分泌不足及（或）其生物學(xué)作用障礙引發(fā)的以高血糖為特點的代謝性疾病。

2020年由滕衛(wèi)平教授和單忠艷教授團隊的最新一項流行病學(xué)調(diào)查[1]引起一陣熱議，該研究耗時2年，對18歲以上成年人進行全國代表性抽樣，覆蓋全國31個省份，抽樣人數(shù)75，880 人。調(diào)查結(jié)果顯示：根據(jù)美國糖尿病協(xié)會診斷標準，中國18歲以上人群總糖尿病患病率為12.8%，估計糖尿病患者總數(shù)為1.298億（女性占45.76%，男性占54.24%）;調(diào)查結(jié)果提示：中國糖尿病患病率自2007年到2017年持續(xù)升高，糖尿病仍然是我國重要的公共衛(wèi)生問題。需要持續(xù)不斷的監(jiān)測和有效控制，方能減輕廣大糖尿病患者的負擔(dān)。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族中的一員，不僅是調(diào)控機體多種代謝過程的關(guān)鍵因子，其在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中也發(fā)揮重要作用，參與胰島素的負性調(diào)控。胰島素抵抗（IR）是2-型糖尿病病發(fā)的基礎(chǔ)，IR通常會出現(xiàn)葡萄糖的攝入和利用率比正常水平低的一種非正常狀態(tài)和臨床表現(xiàn)。PTP1B與2-型糖尿病的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系，有望為治療2-型糖尿病提供一個新的靶向。

1蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）

蛋白酪氨酸的磷酸化程度是調(diào)控細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因素，它由蛋白酪氨酸激酶和蛋白酪氨酸磷酸酶共同調(diào)節(jié)。蛋白酪氨酸磷酸酶家族與蛋白酪氨酸激酶共同調(diào)節(jié)細胞內(nèi)底物酪氨酸磷酸化水平。蛋白PTP1B是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族成員之一，在眾多蛋白酪氨酸激酶中，PTP1B在細胞信號傳導(dǎo)及多種疾病，包括癌癥，糖尿病和肥胖發(fā)揮著重要作用[2]。

PTP1B是PTPs家族中第一個從胎盤組織中純化的蛋白酪氨酸磷酸酶，定位于胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，PTP1B通過與多種底物相互影響來調(diào)控各種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，表現(xiàn)出多種功效，主要起去磷酸化作用。已證實的PTP1B主要功用：其一是通過與胰島素受體（IR）及其底物（IRS）作用減弱胰島素信號傳導(dǎo)[3]，通過PTP1B使脫磷酸失去生物活性，下調(diào)胰島素信號;還可以增加PTP1B與生長因子受體結(jié)合蛋白2結(jié)合，加快IRS-l去磷酸化。其二是造成瘦素相關(guān)的Janus激酶細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子的脫磷酸化，干擾瘦素信號傳導(dǎo)[4]。此外與其他各種生長因子及底物相互影響，調(diào)節(jié)細胞生理活動等。

2 PTP1B與2-型糖尿病

2-糖尿病的主要異常因素并非某個特定的組織或器官發(fā)生的障礙，而是多個組織相互依存組成的一個代謝調(diào)控整體出現(xiàn)障礙，包括如肌肉、脂肪和肝臟等組織。研究表明IR是2-型糖尿病病發(fā)的基礎(chǔ)，胰島素參與血糖、脂質(zhì)和能量體內(nèi)平衡的調(diào)節(jié)，主要作用靶組織在于肝臟、骨骼肌和脂肪組織。IR不僅使得外周組織糖的攝取與利用出現(xiàn)障礙，而且還可能引起肝糖原合成下降、糖原分解增加，引發(fā)糖脂代謝嚴重失衡，對于糖尿病的發(fā)病有很重要的作用。而胰島素信號傳導(dǎo)障礙是IR的主要原因，因此胰島素信號傳導(dǎo)障礙是導(dǎo)致糖尿病出現(xiàn)的關(guān)鍵因素。對于2-型糖尿病目前的治療關(guān)鍵是集中在血漿中胰島素水平的提升，從而增加組織對胰島素的敏感性，并最終降低胃腸道對碳水化合物的吸收率。

PTP1B是廣泛表達在多種細胞類型和組織[5]，包括骨骼肌，肝臟，脂肪組織，和腦。PTP1B過表達能減弱骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性。在產(chǎn)生肝臟特異性PTP1B基因敲除的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，可以觀察到糖尿病小鼠的肌肉，肝臟，脂肪，心臟和腎臟組織的PTP1B出現(xiàn)過表達。Klaman LD等[6]提出PTP1B主要調(diào)節(jié)能量平衡、組織特異性的胰島素的敏感性以及脂肪儲存在體內(nèi)的儲存。PTP1B的減少可以調(diào)節(jié)肥胖和脂肪生成相關(guān)基因的表達。

有研究發(fā)現(xiàn)[7]，缺乏PTP1B的小鼠在肝臟和肌肉組織通過磷酸化提高胰島素靈敏度，對于高脂肪的飲食能夠抵抗體重的增加及保持胰島素敏感，而含PTP1B小鼠則體重迅速增加且產(chǎn)生胰島素抗性。有實驗運用反義核苷酸阻礙體內(nèi)PTP1B基因及蛋白的表達[8]，能夠增強小鼠的胰島素敏感度及減少肥胖的產(chǎn)生。但是也有研究顯示[9]，選擇性的在小鼠肌肉中去除PTP1B，可以系統(tǒng)的增加全身胰島素敏感性，但是肥胖沒有變化。因此，PTP1B在肌肉中調(diào)節(jié)胰島素的作用及葡萄糖的穩(wěn)態(tài)中起著獨立而重要的作用。有實驗提示[10]大黃酸能降低PTP1B活性并增強胰島素信號傳遞，推測胰島素信號傳遞增強可能與骨骼肌細胞PTP1B活性降低有關(guān)。此外，羅格列酮[11]在治療高脂飲食并且特異性的去除PTP1B基因的小鼠時療效增強。因此將PTP1B抑制劑與噻唑烷二酮類藥物結(jié)合治療胰島素抵抗可能會比單獨使用有更優(yōu)的效果。

在肝細胞中進行PTP1B抗體干預(yù)，IR及IRS-1正向磷酸化水平分別得到提升，PI3K DNA合成增加并且活性增強。研究提示[12]PTP1B具有胰島素信號的負調(diào)控作用，用高脂飼料喂養(yǎng)小鼠，小鼠的脂肪組織，肝臟，骨骼肌，下丘腦弓狀核PTP1B表達增加1.5至7倍。

視網(wǎng)膜病變是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，有資料[13]顯示：PTP1B調(diào)控的信號與視網(wǎng)膜中神經(jīng)及色素細胞的生長、發(fā)育、營養(yǎng)、凋亡等密切相關(guān)。為增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變（PVR）發(fā)生機制的研究拓展了方向，PTP1B有望成為視網(wǎng)膜疾病治療的潛在新靶點。

綜上所述PTP1B調(diào)控機體多種代謝過程的關(guān)鍵因子，在細胞信號傳導(dǎo)及多種疾病中扮演重要角色，其與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，開發(fā)研制有效的PTP1B抑制劑已成為眾多臨床試驗研究的焦點之一，如能成功研獲PTP1B抑制劑并應(yīng)用到臨床上，將給2型糖尿病患者帶來福音。

參考文獻

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