恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的療效

蘇 凝，樊利萍，秦麗麗，魯彩花

（晉城市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，山西 晉城 048000）

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）指的是胸膜原發(fā)或繼發(fā)惡性腫瘤引發(fā)的胸腔積液，其中肺癌是導(dǎo)致MPE 的最常見原因[1]。而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見的類型[2]。NSCLC/MPE 會對機(jī)體心肺造成較嚴(yán)重的壓迫，可能引發(fā)胸痛、胸悶、氣促等一系列臨床癥狀，病情嚴(yán)重者甚至可能因呼吸循環(huán)衰竭導(dǎo)致死亡[3]。因此，臨床中應(yīng)結(jié)合NSCLC/MPE 患者的實(shí)際情況，選擇有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后[4]。本研究主要探討恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC/MPE 的療效，現(xiàn)報(bào)道報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年6 月～2020 年9 月晉城市人民醫(yī)院收治的NSCLC/MPE 患者60 例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30 例。觀察組男19 例，女11 例；年齡42～75 歲，平均年齡（61.43±6.45）歲；疾病類型：腺癌21 例，鱗癌9 例。對照組男18 例，女12 例；年齡41～75 歲，平均年齡（62.05±6.29）歲；疾病類型：腺癌22 例，鱗癌8例。兩組性別、年齡、疾病類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)臨床確診為NSCLC/MPE；②預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月；③研究前30 d 內(nèi)未接受過手術(shù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①NSCLC 終末期；②有嚴(yán)重出血傾向；③其他惡性腫瘤導(dǎo)致的MPE；④精神病史或認(rèn)知障礙。

1.3 方法 所有患者均經(jīng)B 超定位后穿刺置管或引流，保證胸腔積液充分引流后再給予藥物治療。對照組僅通過順鉑（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046375，規(guī)格：10 mg）進(jìn)行治療，40～50 mg/次，分別在第1、4 天進(jìn)行胸腔灌注。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg∶3 ml）進(jìn)行治療，恩度60 mg/次，分別在第1、4 天進(jìn)行胸腔灌注，順鉑40～50 mg/次，分別在第2、5 天進(jìn)行胸腔灌注。所有患者均接受2 個(gè)療程，2 個(gè)療程之間間隔3～4 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、健康狀況、胸腔積液血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1α）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1 近期療效 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：積液完全消失，且持續(xù)時(shí)間≥4 周為完全緩解（CR）；積液減少＞50%，且持續(xù)時(shí)間≥4 周為部分緩解（PR）；積液減少＜50%，或增加＜25%為穩(wěn)定（SD）；積液增加＞25%為進(jìn)展（PD），客觀有效率（ORR）=CR 率+PR 率；疾病控制率（DCR）=CR 率+PR 率+SD 率。

1.4.2 健康狀況 通過Karnofsky 功能狀態(tài)（KPS）評分進(jìn)行評價(jià)，總分100 分，10 分為1 個(gè)等級，其中100 分為正常且無癥狀和體征，90 分為能進(jìn)行正常活動(dòng)但有輕微癥狀和體征，80 分為勉強(qiáng)進(jìn)行正常活動(dòng)且有一些癥狀和體征，70 分為生活能自理但無法維持正常生活和工作，60 分為生活能大部分自理但偶爾需要?jiǎng)e人幫助，50 分為常需要人照料，40 分為生活不能自理且需要特別照顧和幫助，30 分為生活嚴(yán)重不能自理，20 分為需要住院和積極的支持治療，10 分為重危臨近死亡，0 分為死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組ORR 率、DCR 率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

2.2 兩組健康狀況比較 治療前，兩組KPS 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后KPS評分較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組健康狀況比較（，分）

表2 兩組健康狀況比較（，分）

2.3 兩組胸腔積液VEGF、HIF-1α 水平比較 治療前，兩組VEGF、HIF-1α 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后VEGF、HIF-1α 較治療前下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組胸腔積液VEGF、HIF-1α 水平比較（）

表3 兩組胸腔積液VEGF、HIF-1α 水平比較（）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、血小板下降、全身乏力發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

MPE 是NSCLC 最常見的并發(fā)癥類型，會對胸膜、肺組織造成一定程度的壓迫，可能會影響呼吸循環(huán)功能，引發(fā)一系列臨床癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命安全[5]。因此，及時(shí)控制MPE，對維持NSCLC 患者生存具有重要意義[6]。目前臨床中治療MPE 的方法較多，如全身化療、利尿治療、熱療、胸腔灌注治療等，其中胸腔灌注治療是最常見的方法[7]。順鉑是胸腔灌注治療中的主要藥物，經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐，其療效已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可，毒副作用相對較輕，患者接受能力較強(qiáng)[8]。近年來，隨著NSCLC/MPE 發(fā)病率上升，臨床開始著重于提高治療的效果，嘗試聯(lián)合生物制劑實(shí)施胸腔內(nèi)灌注治療，并取得了一定的成果[9]。

有研究提出[10]，新生血管是MPE 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素，隨著腫瘤血管的形成，毛細(xì)血管內(nèi)膜面積會明顯上升，血管通透性增加，使胸腔內(nèi)蛋白濃度、膠體滲透壓均明顯提高，導(dǎo)致產(chǎn)生胸腔積液。在此過程中，VEGF、HIF-1α 起到了重要的作用。VEGF能夠誘導(dǎo)血管的新生，其表達(dá)水平與NSCLC 的嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)[11]。HIF-1α 是腫瘤細(xì)胞中的DNA 結(jié)合蛋白，當(dāng)處于缺氧環(huán)境中時(shí)，該蛋白會調(diào)控、介導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行適應(yīng)性反應(yīng)，在腫瘤血管的生成中具有重要作用，且與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。此外，HIF-1α 在缺氧環(huán)境下能夠有效提高VEGF mRNA的穩(wěn)定性，提高VEGF 受體的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)新生血管的形成[12]。因此，治療時(shí)應(yīng)以抑制VEGF 活性為主，從而減少M(fèi)PE 的生成。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR 率、DCR 率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組KPS 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組VEGF、HIF-1α 低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、血小板下降、全身乏力發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。恩度是一種新型抗血管生成的生物制品，能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其增殖、遷移、分化，能有效促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，阻止腫瘤血管的生成[13]。從本次研究結(jié)果來看，恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注能有效預(yù)防MPE的形成，效果優(yōu)于順鉑單藥，這可能是由于恩度進(jìn)入機(jī)體后能夠抑制VEGF 的表達(dá)，從而使微血管、微淋巴管密度下降，影響了血管與淋巴管的生成[14]。此外，恩度聯(lián)合順鉑治療的安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題之一，胸腔灌注給藥主要作用于局部部位，其他部位血藥濃度較低，因此全身性毒副作用癥狀較輕。但臨床治療時(shí)應(yīng)注意合并冠心病、高血壓等疾病的患者，重視心電圖檢測、心電監(jiān)護(hù)等，預(yù)防可能發(fā)生的不良反應(yīng)，及時(shí)干預(yù)，保證患者的安全。

綜上所述，恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC/MPE 近期療效確切，能夠有效消除胸腔積液，提高患者的身體機(jī)能以及生活自理能力，且安全性較高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。