非小細(xì)胞肺癌免疫治療的研究

王 超

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，天津 300193）

非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung carcinoma）是肺癌常見(jiàn)的組織類型，約占肺癌總數(shù)的85%[1]。據(jù)調(diào)查[2]，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率占惡性腫瘤首位。傳統(tǒng)治療效果較不理想，且不良反應(yīng)大，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。免疫治療是一種新型治療方式，是通過(guò)對(duì)人體免疫的激活而使其抗腫瘤的作用加強(qiáng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤治療的目的。目前，已有免疫治療方法的臨床抗腫瘤效果存在差異，如何科學(xué)、合理選擇有待臨床進(jìn)一步探索研究。本文就免疫系統(tǒng)與肺癌關(guān)系、腫瘤疫苗以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 免疫系統(tǒng)與肺癌關(guān)系

機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤存在復(fù)雜的相互作用關(guān)系，不僅可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，且具有腫瘤抑制作用，其具體作用取決于腫瘤組織的位置、腫瘤免疫滲透的細(xì)胞類型和其分泌的細(xì)胞因子。研究指出[3]，組織內(nèi)的免疫細(xì)胞性質(zhì)可影響腫瘤進(jìn)展、預(yù)后。人體免疫系統(tǒng)可通過(guò)識(shí)別腫瘤特異性抗原及相關(guān)抗原，產(chǎn)生T 細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而清除腫瘤細(xì)胞。抗原呈遞細(xì)胞可加工腫瘤抗原，并聯(lián)合主要組織相容性復(fù)合體（MHC）進(jìn)行表達(dá)，不同免疫效應(yīng)細(xì)胞被激活，則會(huì)啟動(dòng)相應(yīng)的免疫過(guò)程，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而產(chǎn)生有效的免疫監(jiān)測(cè)，最終避免腫瘤發(fā)生[4]。如果機(jī)體的突變細(xì)胞逃脫機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除，就會(huì)在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行分裂增殖，進(jìn)一步形成腫瘤細(xì)胞。目前，關(guān)于肺癌患者免疫功能抑制的研究較多，其作用機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，常見(jiàn)的可能機(jī)制有：①誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞，如CD4+、CD8+調(diào)節(jié)T 細(xì)胞和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞；②腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-β、白細(xì)胞介素-10 等；③機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌激素含量和精神應(yīng)激的異常變化。而腫瘤免疫耐受的原因較為繁復(fù)，可能是由于腫瘤細(xì)胞缺乏一種或多種有效刺激活化機(jī)體免疫系統(tǒng)所必需的成分，從而導(dǎo)致其免疫原性低下。已有腫瘤免疫耐受原因包括腫瘤抗原隔離或封閉、共刺激因子、腫瘤細(xì)胞的免疫原性較弱、腫瘤細(xì)胞營(yíng)造的局部免疫豁免。總之，肺癌患者免疫功能抑制機(jī)制尚未完全明確，為了實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的目的需臨床進(jìn)一步深入研究。

2 腫瘤疫苗

2.1 抗原相關(guān)性疫苗

2.1.1 黑色素瘤相關(guān)抗原A3黑色素瘤相關(guān)抗原A3屬于真正的腫瘤特異性抗原，除過(guò)胎盤(pán)組織和睪丸的表達(dá)，基本上是惡性中的特異性表達(dá)。研究表明[5]，非小細(xì)胞肺癌患者中34%～50%患者表達(dá)黑色素瘤相關(guān)抗原A3。為進(jìn)一步評(píng)估黑色素瘤相關(guān)抗原A3蛋白疫苗免疫治療的有效性和安全性，臨床已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究。Lu YC 等[6]研究顯示，給予基因工程表達(dá)以黑色素瘤相關(guān)抗原A3為靶點(diǎn)的MHC Ⅱ類限制性抗腫瘤TCR 自體CD4+T 細(xì)胞具有安全性和有效性?？傊?，黑色素瘤相關(guān)抗原A3疫苗具有良好的應(yīng)用有效性和安全性，且臨床患者耐受良好。

2.1.2 表皮生長(zhǎng)因子疫苗 表皮生長(zhǎng)因子疫苗主要是通過(guò)EGFR 信號(hào)通路治療非小細(xì)胞肺癌，針對(duì)該信號(hào)通路的EGF 疫苗，可以誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗EGF 的抗體，從而發(fā)揮抗腫瘤效果。EGF 疫苗是由重組人EGF、蛋白載體和免疫佐劑組成。周立新等[7]納入Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者124 例，隨機(jī)分為常規(guī)化療組和聯(lián)合組（化療聯(lián)合EGF 疫苗），結(jié)果顯示聯(lián)合組治療完成率、完全以及部分緩解率均高于常規(guī)組。鄒游[8]研究顯示，EGF 作用后腫瘤細(xì)胞S+G2/M 期比例增多，Ki67 表達(dá)增高，促進(jìn)更多細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期增殖；EGF 作用后CD133+細(xì)胞比例增加，且其中進(jìn)入增殖期的細(xì)胞比例也增加，提示EGF 能促使結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期并發(fā)生增殖，其中包括對(duì)CD133+的結(jié)腸癌細(xì)胞，且其能夠增強(qiáng)化療藥物的對(duì)腫瘤的治療效果，其機(jī)制可能是使CSCs 進(jìn)入細(xì)胞周期發(fā)生增殖，從而增加其對(duì)化療藥物的敏感性。雖然EGF 疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但其有效性及安全性尚存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.3 L-BLP25Antonia S 等[9]研究顯示，與健康人群比較，非小細(xì)胞肺癌患者粘蛋白1（MUC1）為過(guò)表達(dá)狀態(tài)，可能參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活。故臨床可將MUC1 作為非小細(xì)胞肺癌治療的潛在靶點(diǎn)。LBLP25是脂質(zhì)體包被MUC1 核心的人工合成疫苗，是當(dāng)前被認(rèn)為最具有應(yīng)用前景的腫瘤疫苗。Butts C等[10]研究顯示，對(duì)于Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者，放化療后給予L-BLP25與安慰劑的總生存率無(wú)差異，而LBLP25對(duì)最初同時(shí)接受放化療的患者有一定作用。Antonia SJ 等[11]Ⅲ期臨床研究中納入410 例無(wú)法手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌患者，結(jié)果顯示人工合成疫苗聯(lián)合化療患者生存期為29.10 個(gè)月，長(zhǎng)于安慰劑治療患者的20.10 個(gè)月。Gunturi A 等[12]研究選?、笃跓o(wú)法手術(shù)切除治療的非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示單純放化療患者生存期無(wú)明顯改善，聯(lián)合組患者生存期顯著延長(zhǎng)。提示L-BLP25疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果存在差異，雖然已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，但最終免疫療效存在差異。

2.2 細(xì)胞性疫苗

2.2.1 腫瘤細(xì)胞性疫苗 腫瘤細(xì)胞性疫苗是從腫瘤患者提取的腫瘤細(xì)胞，通過(guò)特殊處理后消除致瘤性而保留其免疫原性，然后作為疫苗會(huì)輸給患者，成為自體疫苗。而將疫苗輸給同一類型腫瘤的另一患者稱為異體疫苗。該疫苗通過(guò)誘導(dǎo)刺激患者產(chǎn)生針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[13]。GVAX 疫苗是提取腫瘤患者腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)基因修飾，可分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的種類細(xì)胞性疫苗，目前已經(jīng)進(jìn)入試驗(yàn)階段。Brahmer J 等[14]納入90 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其中64 例成功接種細(xì)胞疫苗，并完成試驗(yàn)，結(jié)果顯示患者腫瘤未發(fā)生明顯縮小或停滯，治療效果不顯著。因此，目前腫瘤細(xì)胞疫苗臨床試驗(yàn)效果不明顯，仍需要進(jìn)一步試驗(yàn)研究及改善。

2.2.2 樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗 樹(shù)突狀細(xì)胞是最強(qiáng)功能的抗原遞呈細(xì)胞，具有刺激T 細(xì)胞增殖的能力，是機(jī)體免疫應(yīng)答的是始動(dòng)者?？乖蔬f在誘導(dǎo)腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，通過(guò)負(fù)載腫瘤抗原的樹(shù)突細(xì)胞進(jìn)行惡性腫瘤的免疫治療，是一種抗腫瘤主動(dòng)免疫治療研究新方向。張曼等[15]研究顯示，與單純手術(shù)比較，手術(shù)治療后進(jìn)行DC 細(xì)胞疫苗治療可顯著降低復(fù)發(fā)率。鄧旭等[16]Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)比單純化療治療與DC 細(xì)胞疫苗效果，結(jié)果顯示DC 細(xì)胞疫苗復(fù)發(fā)率降低，但臨床不良反應(yīng)較多，治療耐受性不佳。CD 免疫治療具有一定的促進(jìn)效果，但具體機(jī)制尚未完全明確，臨床可將其作為手術(shù)治療后輔助方法，以預(yù)防和控制腫瘤復(fù)發(fā)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

3.1 抗CTLA4 抗體藥物 細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）可與CD80 和CD62 分子蛋白結(jié)合，降低T細(xì)胞活性，阻礙T 細(xì)胞活化，抑制腫瘤免疫作用。Hellmann MD 等[17]研究中選取晚期黑色素瘤患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示與單獨(dú)順鉑比較，伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇治療可延長(zhǎng)患者生存期。但是CTLA4 抑制劑主要是通過(guò)過(guò)度刺激T 細(xì)胞，容易導(dǎo)致自身免疫紊亂和毒性副反應(yīng)發(fā)生[18]。同時(shí)有研究指出[19]，以晚期非小細(xì)胞肺癌患者為觀察對(duì)象，結(jié)果表明伊匹木單抗聯(lián)合鉑類治療可提高患者無(wú)進(jìn)展生存期，且患者表現(xiàn)出不同程度的惡心、食欲減退。因此，CTLA4 抑制劑在臨床的應(yīng)用面臨巨大挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在如何平衡自身免疫與腫瘤免疫。

3.2 程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抗體和抗程序性細(xì)胞死亡受體配體1（PD-L1）抗體類藥物

3.2.1 抗PD-1 抗體 繼CTLA4 后，PD-1 和PD-L1逐漸被研發(fā)。PD-1 抑制劑nivolumab 是全人源化IgG4 抗PD-1 抗體，可抑制PD-1 與PD-L1 的結(jié)合，阻斷PD-1 與其配體的相互作用，使T 細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答[20]。彭小星[21]雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中隨機(jī)分為多西他賽（75 mg/m2，d1）聯(lián)合序貫順鉑（75mg/m2，d1－4）和同步放化療聯(lián)合nivolumab 免疫治療，結(jié)果顯示隨訪1 年，同步化療聯(lián)合組患者緩解率高于化療組，且臨床不良反應(yīng)發(fā)生率較低，提示nivolumab 治療可提高非小細(xì)胞肺癌患者存活率，短期臨床不良反應(yīng)較少，但長(zhǎng)久應(yīng)用是否會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)有待臨床進(jìn)一步研究。Pembrolizumab 與nivolumab 相同，均屬于PD-L1，其也是一種拮抗PD-1 的人源IgG4 抗體，可以阻斷PD-1 與PD-L1和PD-L2 的結(jié)合?；麸w等[22]對(duì)520 例非小細(xì)胞肺癌患者采用Pembrolizumab 進(jìn)行治療，結(jié)果顯示患者無(wú)進(jìn)展生存期為6.80 個(gè)月，50.04%的患者可檢測(cè)到PD-L1 的表達(dá)，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率為32.10%，且主要為可耐受的疲勞、食欲減退、皮膚瘙癢。由此提示，Pembrolizumab 具有有效的抗腫瘤作用，且不良反應(yīng)輕微，均可耐受。

3.2.2 抗PD-L1 抗體 MPDL3280A 是一種拮抗PDL1 人源IgG4 抗體，可拮抗表達(dá)PD-L1 的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，進(jìn)一步抑制PD-L1 與PD-1 的結(jié)合。Gettinger SN 等[23]研究顯示，MPDL3280A 組患者PD-L1 表達(dá)增加，患者無(wú)進(jìn)展生存期高于多西他賽，不良反應(yīng)發(fā)生率低于多西他賽。由此可見(jiàn)，MPDL3280A 治療非小細(xì)胞肺癌可改善患者生存期，且具有良好的耐受性。MEDI4736 同樣也屬于抗PD-L1 抗體，F(xiàn)errara R 等[24]研究中采用抗CTLA4 抗體聯(lián)合MEDI4736 治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示以20 mg/kg 劑量MEDI4736 聯(lián)合抗CTLA4 抗體治療非小細(xì)胞肺癌的臨床不良反應(yīng)小，但抗腫瘤作用不顯著。目前，臨床試驗(yàn)處于Ⅲ期，具體的抗腫瘤效果需要臨床進(jìn)一步試驗(yàn)。

4 總結(jié)

機(jī)體免疫系統(tǒng)與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展相互影響，免疫治療是改變免疫抑制平衡，激活患者自身免疫系統(tǒng)，以殺滅癌細(xì)胞。目前，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的免疫治療臨床試驗(yàn)得到了突破性進(jìn)展，主要表現(xiàn)在治療非小細(xì)胞肺癌患者的疾病控制率提高，機(jī)體免疫能力增強(qiáng)，毒副作用減少，提高總體治療效果等方面。但是免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜且完整的免疫通路，而非單個(gè)突變或抗原。今后將致力于尋找可以預(yù)測(cè)療效的分子標(biāo)志物，且免疫治療最佳時(shí)機(jī)、如何篩選可能受益的靶向人群以及有效性和安全性等都是需要進(jìn)一步探索的問(wèn)題。