缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的危險因素及藥物干預(yù)對4-HNE濃度的影響

劉衛(wèi) 張許 吳傳亮 賈建秀 于穎 耿曉曉 郭瑞臣

中圖分類號 R743.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0991-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.16

摘 要 目的：探討缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的危險因素，并觀察谷胱甘肽對4-HNE濃度的影響。方法：以2017年10月-2019年10月于山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院等3家醫(yī)院因腦血栓或腦栓塞住院治療的97例缺血性卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)患者為觀察組，以同期97例未復(fù)發(fā)患者為對照組并進行配對。觀察組患者按分層隨機抽樣法又分為常規(guī)治療組（49例）和藥物干預(yù)組（48例）。常規(guī)治療組患者于住院期間進行腦血流再通、改善循環(huán)、控制血壓、維持血糖、治療高脂血癥和心律失常等常規(guī)治療，藥物干預(yù)組患者在常規(guī)治療組治療的基礎(chǔ)上加用注射用谷胱甘肽1.8 g，每天1次，靜脈注射;療程均為14天。均于入院時及治療14天后測定血漿中4-HNE濃度，均于入院時檢測ALDH2基因分型和TOAST分型。采用多元線性回歸分析探討4-HNE升高的相關(guān)因素;采用條件Logistic分析探討缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。結(jié)果：觀察組患者入院時血漿中4-HNE濃度、大動脈粥樣硬化患者比例均顯著高于對照組（P<0.05）。兩組患者的ALDH2各基因型分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律（P>0.05）。觀察組攜帶ALDH2*2等位基因的患者比例（50.50%）顯著高于對照組（36.08%）（P<0.05）。攜帶ALDH2*2等位基因[B=2.33，95%CI（1.35，5.50），P=0.03]和大動脈粥樣硬化[B=1.90，95%CI（1.29，3.74），P=0.04]與4-HNE濃度升高顯著相關(guān);大動脈粥樣硬化[OR=2.93，95%CI（1.84，4.67），P<0.01]、卒中家族史[OR=1.50，95%CI（1.18，1.90），P=0.04]、血漿中4-HNE濃度升高[OR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.04]是缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。干預(yù)后，藥物干預(yù)組和常規(guī)治療組患者血漿中4-HNE濃度均顯著低于同組干預(yù)前（P<0.05）;而兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：卒中家族史、大動脈粥樣硬化、血漿中4-HNE濃度升高是缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素;盡管藥物干預(yù)能降低患者血漿中4-HNE濃度，但加用谷胱甘肽的效果并不比常規(guī)治療顯著。

關(guān)鍵詞 缺血性卒中;二級預(yù)防;復(fù)發(fā);谷胱甘肽;4-羥基壬烯醛;ALDH2*2等位基因;危險因素

Effects of Risk Factors for the Recurrence of Ischemic Stroke after Secondary Prevention and the Effect of Drug Intervention on the Concentration of 4-HNE

LIU Wei1，ZHANG Xu2，WU Chuanliang1，JIA Jianxiu3，YU Ying3，GENG Xiaoxiao3，GUO Ruichen4（1. Taian Medical Area， No. 960 Hospital of PLA Joint Logistic Units， Shandong Taian 271000， China; 2. Dept. of Clinical Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University， Shandong Taian 271000， China; 3. Dept. of Pharmacy， Taian Central Hospital， Shandong Taian 271000， China; 4. Clinical Pharmacological Institute， Qilu Hospital， Shandong University， Jinan 250012， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the risk factors for the recurrence of ischemic stroke after secondary prevention， and to observe the effect of glutathione on 4-HNE. METHODS： Totally 97 patients with ischemic stroke relapse within one year were treated from Oct. 2017 to Oct. 2019 in 3 hospitals as the Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University due to cerebral thrombosis or cerebral embolism as observation group， and 97 non-recurrence patients in the same period were paired as control group. The patients in the observation group were randomly divided into conventional treatment group （49 cases） and drug intervention group （48 cases）. The patients in conventional treatment group received routine treatment such as cerebral blood flow recanalization， improving circulation， controlling blood pressure， maintaining blood glucose， treating hyperlipidemia and arrhythmia during hospitalization. Drug intervention group was additionally given Glutathione for injection 1.8 g intragastrically， once a day， on the basis of conventional treatment group. 4-HNE concentrations in plasma were determined at admission and 14 days after treatment， the genetic type of ALDH2 and type of TAST were determined at admission. Multiple liner regression was used to analyze the factors associated with 4-HNE increasing; conditional Logistic analysis was used to identify independent risk factors resulting to ischemic stroke recurrence after secondary prevention. RESULTS： The plasma concentration of 4-HNE at admission and the percentage of artery atherosclerosis patients in observation group were significantly higher than control group （P<0.05）. The distribution of each ALDH2 genotype in 2 groups complied with Hardy-Weinberg genetic equilibrium （P>0.05）. The proportion of patients carrying ALDH2*2 allele in observation group （50.50%） was significantly higher than control group （36.08%） （P<0.05）. ALDH2*2 allele [B=2.33， 95%CI （1.35， 5.50）， P=0.03] and artery atherosclerosis [B=1.90， 95%CI（1.29， 3.74）， P=0.04] were significantly associated with the elevation of plasma concentration of 4-HNE; artery atherosclerosis [OR=2.93，95%CI（1.84，4.67），P<0.01]， stroke family history [OR=1.50， 95%CI（1.18， 1.90）， P=0.04]， elevated plasma concentration of 4-HNE [OR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.04] were regarded as independent risk factors associating with ischemic stroke recurrence after secondary prevention. After intervention， plasma concentration of 4-HNE in drug intervention group and conventional treatment group was significantly lower than before intervention （P<0.05）; there was no statistical significance between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Stroke family history， artery atherosclerosis and the elevation plasma concentration of 4-HNE are independent risk factors associating with ischemic stroke recurrence after secondary prevention. Although drug intervention can reduce the elevated plasma concentration of 4-HNE， the effect of additional use of glutathione is not more significant than that of conventional treatment.

KEYWORDS? ?Ischemic stroke; Secondary prevention; Recurrence; Glutathione; 4-hydroxynonenal; ALDH2*2 allele; Risk factor

卒中已成為我國居民的第一大病死原因，其中缺血性卒中占全部卒中的85%，且缺血性卒中患者中有8%～25%會在治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)[1-3]。缺血性卒中常導(dǎo)致患者殘疾和死亡，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[4]。雖然卒中后實施二級預(yù)防可有效控制復(fù)發(fā)率，但仍有部分患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的二級預(yù)防后卒中復(fù)發(fā)，且原因尚未明確[3，5]。有研究表明，氧化應(yīng)激產(chǎn)物4-羥基壬烯醛（4-HNE）的升高及其主要代謝酶乙醛脫氫酶（ALDH）編碼基因ALDH2 rs671G>A位點多態(tài)性（即攜帶ALDH2*2突變等位基因）是卒中和卒中后癲癇的易感因素，并認(rèn)為4-HNE可能是缺血性卒中的潛在的生物標(biāo)志物之一[6-7]。谷胱甘肽是抗氧化劑，在谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶的作用下可與4-HNE結(jié)合發(fā)揮解毒作用[8]，但與缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的相關(guān)性尚未見報道。為此，本研究考察了缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)患者血漿中4-HNE濃度的變化，探討 ALDH2*2基因及可導(dǎo)致4-HNE升高的因素，并分析引起缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，同時觀察谷胱甘肽干預(yù)對缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)患者4-HNE濃度的影響，旨在為防治缺血性卒中復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國腦血管病防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)CT掃描見低密度病死灶，腦血管造影證實為腦血栓形成或腦栓塞。出院后遵醫(yī)囑積極實施二級預(yù)防，但出院后第2～12個月再次因缺血性卒中住院的復(fù)發(fā)患者。二級預(yù)防包括：生活方式干預(yù)，即戒煙戒酒、低鹽飲食、足量飲水、按時起居、適當(dāng)參加體育活動或參加康復(fù)訓(xùn)練;主要因素干預(yù)，即施行抗高血壓、抗糖尿病、抗高脂血癥和抗血小板藥物干預(yù)，維持正常血壓、血糖和血脂，對有房顫史的患者予積極心律不齊治療。但出院后第2～12個月再次因缺血性卒中住院的復(fù)發(fā)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腔隙性腦梗死、出血性腦卒中、腫瘤相關(guān)性腦病。

1.2 資料來源

選擇2017年10月-2019年10月山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、泰安市中心醫(yī)院、解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院泰安醫(yī)療區(qū)因腦血栓或腦栓塞住院治療的97例缺血性卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)患者，作為觀察組;選擇同期出院1年后至門診當(dāng)日未復(fù)發(fā)的復(fù)診或康復(fù)治療患者97例，作為對照組。兩組患者均采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分（NIHSS）量表進行配對（NIHSS評分相同者組間配對）。兩組患者的年齡、性別等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性;但觀察組患者中具有腦卒中家族史的比例顯著高于對照組（P<0.05），詳見表1（表中，病史參考文獻[10]定義為10年以上的患病史，每例患者可能存在不止1種，故合計值>97）。本研究方案經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過[批件號（2017）科研倫理審第04號]，所有研究對象或其家屬均簽署了知情同意書。

1.2 4-HNE檢測

所有患者均于入院當(dāng)天采用抗凝管采集靜脈血1 mL，以5 000 r/min離心1 min，分離血漿。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法以MB-580型多功能酶標(biāo)分析儀（深圳市匯松科技發(fā)展有限公司）檢測藥物干預(yù)前患者血漿中4-HNE濃度，人4-HNE檢測試劑盒購自上海邦奕生物科技有限公司（批號LOT201708）;所有觀察組患者于藥物干預(yù)14天后同法操作，檢測藥物干預(yù)后血漿中4-HNE濃度。所有操作均嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

1.3 DNA提取、擴增和測序

所有患者均于入院當(dāng)天采集靜脈血1 mL，采用血液DNA小量提取試劑盒（山東諾丁生物科技有限公司，批號D3018-03，內(nèi)含Buffer AL 6 mL、Buffer GW1 12 mL、Buffer GW2 6 mL、Protease K 12 mg、Protease dissolve buffer 1 mL、Buffer AE 3 mL，自帶基因組DNA吸附小柱）并按試劑盒說明書操作提取DNA。

將提取得到的DNA加入事先設(shè)計并委托北京華大基因研究中心合成的ALDH2 rs671的上、下游引物（上游引物：5′-TCATGCCATGGCAACTCCAGC-3′;下游引物：5′-TGATCCCCAGCAGGTCCTGAA-3′），采用PTC- 100型聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）儀（美國 MJ-Research公司）進行擴增。反應(yīng)體系總體積為60 μL，含2×Bench TopTM Tap Master Mix 30 μL，上、下游引物各加2.4 μL，模板DNA 3 μL，并用滅菌蒸餾水補足60 μL。反應(yīng)條件為94 ℃預(yù)變性5 min;94 ℃變性30 s，55 ℃退火30 s，72 ℃延伸45 s，30個循環(huán);72 ℃再延伸5 min。擴增產(chǎn)物于4 ℃保存，并送至北京華大基因研究中心進行測序。

1.4 TOAST分型

所有患者均于入院當(dāng)天根據(jù)臨床特點、影像學(xué)、實驗室檢查及哈佛卒中中心和美國國家精神疾病中心的綜合分型標(biāo)準(zhǔn)（即TOAST）將缺血性卒中分為5個類型，包括大動脈粥樣硬化、小血管閉塞、心源性腦栓塞、其他原因卒中、不明原因卒中[9]。

1.5 藥物干預(yù)對4-HNE濃度的影響

將觀察組患者按分層隨機抽樣法分為常規(guī)治療組（49例）和藥物干預(yù)組（48例）。其中，常規(guī)治療組男性43例、女性6例，年齡（66.21±4.20）歲;藥物干預(yù)組男性44例、女性4例，年齡（64.70±5.19）歲。兩組患者的性別、年齡等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。常規(guī)治療組患者給予包括腦血流再通、改善循環(huán)、控制血壓、維持血糖、治療高脂血癥和心律失常等常規(guī)治療;藥物干預(yù)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予注射用谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H19991067，規(guī)格0.6 g）1.8 g，每天1次，靜脈注射。兩組患者的療程均為14天。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ 2檢驗;計量資料以x±s表示，采用方差分析。以Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗研究對象的人群代表性。以差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量、缺血性卒中入院時4-HNE濃度和缺血性卒中復(fù)發(fā)為因變量，采用多元線性回歸分析探討引起4-HNE濃度升高的因素;采用條件Logistic分析探討缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院時血漿中4-HNE濃度和TOAST分型比較

觀察組入院時患者血漿中4-HNE濃度、大動脈粥樣硬化患者比例均顯著高于對照組（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者ALDH2基因多態(tài)性比較

兩組患者共測得ALDH2基因型3種，其測序圖譜見圖1。

兩組患者ALDH2各基因分布頻率的實際值和理論值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），符合Hardy- Weinberg遺傳平衡定律，表明研究對象具有人群代表性。觀察組攜帶ALDH2*2等位基因的患者比例（50.50%）顯著高于對照組（36.08%）（P<0.05），詳見表3。

2.3 4-HNE濃度升高的相關(guān)因素分析

以血漿中4-HNE濃度為因變量，攜帶ALDH2*2等位基因、大動脈粥樣硬化、卒中家族史為自變量，采用多元線性回歸分析評價其相關(guān)性。結(jié)果，攜帶ALDH2*2等位基因[B=2.33，95%CI（1.35，5.50），P=0.03]和大動脈粥樣硬化[B=1.90，95%CI（1.29，3.74），P=0.04]與4-HNE濃度升高顯著相關(guān)，詳見表4。

2.4 缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

以缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)為因變量、導(dǎo)致4-HNE濃度升高的相關(guān)因素為自變量，采用條件Logistic分析探討引起缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。結(jié)果，大動脈粥樣硬化[OR=2.93，95%CI（1.84，4.67），P<0.01]、卒中家族史[OR=1.50，95%CI（1.18，1.90），P=0.04]、血漿中4-HNE濃度升高[OR=1.34，95%CI（1.11，1.62），P=0.04]是缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，詳見表5。

2.5 觀察組患者藥物干預(yù)前后血漿中4-HNE濃度比較

干預(yù)前，藥物干預(yù)組和常規(guī)治療組患者血漿中4-HNE濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，藥物干預(yù)組和常規(guī)治療血漿中組患者4-HNE濃度均顯著低于同組干預(yù)前（P<0.05），但干預(yù)后兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

3 討論

缺血性卒中的病因包括主要危險因素（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）和生活方式因素（如吸煙、酗酒、缺乏體育鍛煉等），這些因素可通過二級預(yù)防干預(yù)得到糾正，而避免缺血性卒中復(fù)發(fā)[9]。但在二級預(yù)防中，若未進行干預(yù)或者干預(yù)不夠（通常是一些不可干預(yù)因素，如卒中家族史），將使得患者的卒中復(fù)發(fā)率升高[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，有卒中家族史、創(chuàng)傷后偏頭痛、抗磷脂抗體綜合征、不正規(guī)的抗高血壓或抗血小板治療是導(dǎo)致缺血性卒中復(fù)發(fā)的主要因素[9]。有學(xué)者對我國華北地區(qū)卒中人群的研究表明，大動脈粥樣硬化和小血管閉塞是缺血性卒中復(fù)發(fā)的常見原因[12]。

雖然復(fù)發(fā)因素多種多樣，但均有遺傳傾向。ALDH2*2是缺血性卒中及高血壓、糖尿病、大動脈粥樣硬化的易感基因之一[13-17]。ALDH2基因位于人染色體12q24.12，在亞洲人群中最常見的突變位點是rs671 G>A，即ALDH2*2等位基因[17]。在東南亞人群中，有超過30%的人群攜帶這一等位基因[18]。這一基因表達的ALDH酶活性較低，只有正常酶活性的10%左右[6]，通常表現(xiàn)為飲酒后臉紅（由于ALDH酶活性不足，不能充分代謝酒精氧化產(chǎn)物乙醛，而導(dǎo)致乙醛毒性反應(yīng)[19]）。ALDH也是內(nèi)源性過氧化物4-HNE的最主要代謝酶，攜帶ALDH2*2等位基因常可導(dǎo)致4-HNE堆積[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，4-HNE升高可導(dǎo)致缺血性卒中后的神經(jīng)元死亡，因而4-HNE被認(rèn)為是缺血性卒中預(yù)后不良的一個潛在標(biāo)志物[7，20]。

本研究結(jié)果顯示，卒中家族史、大動脈粥樣硬化以及血漿中4-HNE濃度升高是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素，而攜帶ALDH2*2等位基因未證明是缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素，該結(jié)果和ALDH2*2為初發(fā)缺血性卒中相關(guān)因素[13-14]不同，提示ALDH2*2可能是缺血性卒中復(fù)發(fā)的微效基因。鑒于4-HNE濃度升高是ALDH酶活性不足的結(jié)果之一[13]，加之本研究結(jié)果表明，攜帶ALDH2*2等位基因與4-HNE濃度升高顯著相關(guān)，提示攜帶ALDH2*2等位基因?qū)θ毖宰渲袕?fù)發(fā)并非毫無意義。有研究認(rèn)為，大動脈粥樣硬化是長期高脂血癥導(dǎo)致動脈粥樣硬化的結(jié)果之一，二級預(yù)防在短期內(nèi)難以逆轉(zhuǎn)[21]。本研究結(jié)果顯示，大動脈粥樣硬化是缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素，且與4-HNE濃度升高相關(guān)。

谷胱甘肽在臨床上主要用于治療中毒性肝炎，具有抗氧化作用;同時，其是谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶的底物，在體內(nèi)可促進酶的巰基與內(nèi)源性4-HNE結(jié)合生成無毒產(chǎn)物排出體外，從而降低4-HNE濃度[8]。因此，在ALDH酶活性不足的情況下，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶的作用可能變得更重要，故本研究考察了谷胱甘肽對血漿中4-HNE濃度的影響。結(jié)果顯示，經(jīng)該藥干預(yù)后，藥物干預(yù)組和常規(guī)治療組患者血漿中4-HNE濃度均顯著低于同組干預(yù)前，而兩組組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示治療后患者體內(nèi)4-HNE濃度可顯著下降，且這種作用可能與谷胱甘肽無關(guān)，其原因可能是常規(guī)治療藥物如依達拉奉、他汀類降脂藥等均具有抗氧化作用。

綜上所述，卒中家族史、大動脈粥樣硬化、4-HNE濃度升高是缺血性卒中二級預(yù)防后復(fù)發(fā)的獨立危險因素;盡管藥物干預(yù)能降低患者血漿中4-HNE濃度，但加用谷胱甘肽的效果并不比常規(guī)治療顯著。

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（收稿日期：2020-12-13 修回日期：2021-03-09）

（編輯：陳 宏）