SGLT2抑制劑不良反應(yīng)信號的挖掘與評價

鄭淑芬 鐘詩龍

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）08-0986-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.08.15

摘 要 目的：挖掘和評價鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑卡格列凈、達格列凈、恩格列凈上市后的不良反應(yīng)（ADR）信號，為臨床合理用藥提供參考。方法：采用比例報告比法（PRR）和報告比值比法（ROR）對2013年第2季度至2020年第3季度美國FDA不良事件報告系統(tǒng)自發(fā)呈報系統(tǒng)中接收的卡格列凈、達格列凈、恩格列凈等3種SGLT2抑制劑的ADR進行信號挖掘，分析ADR報告中對應(yīng)患者的基本信息（包括性別、年齡、上報年份、上報國家、嚴重ADR）和安全警告信號。結(jié)果：收集到的6 029 375份ADR報告中，SGLT2抑制劑為伴隨和懷疑藥物的ADR報告有43 807份，其中卡格列凈ADR報告19 301份、達格列凈ADR報告10 960份、恩格列凈ADR報告13 546份。除性別未知和年齡缺失的ADR報告外，納入報告患者的性別分布均衡，主要集中在50～75歲范圍內(nèi)，上報年份主要在2018年，主要上報國家為美國，以“住院或住院時間延長”為主要的嚴重ADR。共挖掘得到ADR信號573個，累及系統(tǒng)26個，主要集中在代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、感染及侵擾類疾病等方面?？ǜ窳袃簟⑦_格列凈、恩格列凈ADR頻數(shù)排序前10位的主要ADR信號共14個，達格列凈、恩格列凈的ADR信號中強度最強的信號都依次為酮癥酸中毒（PRR值分別為119.64、140.11，ROR值的95%CI下限分別為148.28、178.78）和真菌感染（PRR值分別為47.76、34.77，ROR值的95%CI下限分別為50.69、36.28）;而卡格列凈除上述2個信號較強外，截趾（PRR值為489.79，ROR值的95%CI下限為520.15）和骨髓炎（PRR值為61.42，ROR值的95%CI下限為65.38）的信號也較強。結(jié)論：SGLT2抑制劑在代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、感染及侵擾類疾病方面的安全風險較高。達格列凈、卡格列凈、恩格列凈易引起酮癥酸中毒、真菌感染等ADR，卡格列凈還易引起截趾、骨髓炎等ADR。

關(guān)鍵詞 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑;卡格列凈;達格列凈;恩格列凈;數(shù)據(jù)挖掘;不良事件報告系統(tǒng);不良反應(yīng)信號

Excavation and Evaluation of ADR Signals of SGLT2 Inhibitors

ZHENG Shufen1，2，ZHONG Shilong1，2（1. College of Pharmacy， Southern Medical University，Guangzhou 510515， China; 2. Dept. of Pharmacy， Guangdong Provincial Peoples Hospital， Guangzhou 510080， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To excavate and evaluate ADR signals of SGLT2 inhibitors as canagliflozin， dapagliflozin and empagliflozin， and to provide reference for rational drug use in the clinic. METHODS： The proportional reporting ratio （PRR） and reporting odds ratio （ROR） were used to find the adverse drug reactions （ADR） signal of SGLT2 inhibitors as canagliflozin， dapagliflozin and empagliflozin from the second quarter of 2013 to the third quarter of 2020 in the US FDA Adverse Event Reporting System （FAERS）. The basic information （including gender， age， reporting year， reporting country， severe ADR） and safety warning signals of corresponding patients in ADR report were analyzed. RESULTS： Among 6 029 375 ADR reports， SGLT2 inhibitors of 43 807 ADR reports were concomitant and suspected drugs; there were 19 301 ADR reports of canagliflozin， 10 960 ADR reports of dapagliflozin， 13 546 ADR reports of empagliflozin. Except for the ADR patients with unknown gender and missing age， the gender distribution of the included reports was balanced， mainly in the range of 50-75 years old. The reporting year was mainly in 2018， and the main reporting country was the United States， with “hospitalization or prolonged hospitalization” as the main serious ADR. A total of 573 ADR signals were obtained， involving 26 systems， mainly focusing on metabolic and nutritional diseases， endocrine disorders， kidney and urinary system disease， infection and invasion diseases， etc. The results showed that there were 14 main ADR signals in the top 10 ADR of canagliflozin， dapagliflozin and empagliflozin. The strongest ADR signals of dapagliflozin and empagliflozin were ketoacidosis （PRR=119.64/140.11， 95%CI lower limit of ROR=148.28/178.78） and fungal infection （PRR=47.76/34.77， 95% CI lower limit of ROR=50.69/36.28）; except above signals in addition， toe amputation （PRR=489.79，95%CI lower limit of ROR=520.15） and osteomyelitis （PRR=61.42， 95%CI lower limit of ROR=65.38） were strong in the ADR signals of canagliflozin. CONCLUSIONS： SGLT2 inhibitors have a higher security risk in metabolic and nutritional diseases，endocrine disorders，kidney and urinary system，and infection and intrusion diseases. Dapagliflozin， canagliflozin and empagliflozin are prone to cause ADR such as ketoacidosis and fungal infection， while canagliflozin is easy to cause ADRs such as toe amputation and osteomyelitis.

KEYWORDS? ?SGLT2 inhibitors; Canagliflozin;Dapagliflozin;

Empagliflozin; Data mining; ADR reporting system; ADR signal

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是一類新型的抗糖尿病藥，是通過抑制SGLT2在腎臟的表達、減少腎臟對葡萄糖的重吸收，使過量的葡萄糖從尿液中排出，從而降低患者血漿葡萄糖水平。與其他口服降糖藥不同，SGLT2抑制劑的療效不依賴于對胰島素分泌或抵抗的改善，只依賴于血糖水平和腎小球濾過率[1]。2013年，首種SGLT2抑制劑卡格列凈獲得美國FDA批準用于治療2型糖尿病;2017年3月，達格列凈在我國獲批上市，成為國內(nèi)第1個上市的SGLT2抑制劑[2]。盡管SGLT2抑制劑的試驗數(shù)據(jù)證實其具有整體安全性[3-6]，但是隨著臨床的廣泛應(yīng)用，與其相關(guān)的不良反應(yīng)（ADR）報告日益增多。美國FDA提出，SGLT2抑制劑涉及多方面的安全問題，包括酮癥酸中毒、泌尿生殖道感染、尿毒癥、急性腎損傷、下肢截肢和骨折等[7-8]。因此，嚴密監(jiān)測SGLT2抑制劑上市后藥品安全性、準確及時發(fā)現(xiàn)其ADR至關(guān)重要。

藥品的上市后監(jiān)督（PMS）是對上市藥品進行臨床試驗后ADR監(jiān)測的過程[9]。利用自發(fā)呈報系統(tǒng)（SRS）進行ADR的信號檢測和分析是上市后藥物安全監(jiān)測的主要手段[10-11]。為了規(guī)范PMS，美國FDA建立了不良事件報告系統(tǒng)（FAERS），以收集來自醫(yī)療保健專業(yè)人員、患者和制藥公司等的ADR報告，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)可公開獲得并按季度更新，每季度數(shù)據(jù)包含7個報告表，涉及人口統(tǒng)計學(xué)、藥物信息、患者結(jié)局和報告來源等數(shù)據(jù)。目前，我國已批準上市的SGLT2抑制劑主要包括卡格列凈、達格列凈和恩格列凈。由于SGLT2抑制劑在我國上市時間不長，上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)有限?；诖耍狙芯客ㄟ^數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對FAERS系統(tǒng)中上述藥品相關(guān)的ADR信號進行分析，探討SGLT2抑制劑在臨床使用中的安全性問題，了解其ADR發(fā)生的特點，加強臨床醫(yī)務(wù)人員對達格列凈、恩格列凈和卡格列凈相關(guān)主要ADR差異性的認知，以期為臨床合理使用SGLT2抑制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

FAERS數(shù)據(jù)庫中的ADR根據(jù)《藥事管理醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）首選術(shù)語（PTs）進行編碼。本研究使用開放工具OpenVigil 2.1（http：//openvigil.sourceforge.net/）查詢FAERS數(shù)據(jù)庫。OpenVigil 2.1是FAERS數(shù)據(jù)庫的藥物警戒數(shù)據(jù)提取、清潔、挖掘和分析工具。本研究選取2013年第2季度至2020年第3季度FAERS數(shù)據(jù)庫接收的達格列凈、恩格列凈和卡格列凈的ADR報告。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究以“達格列凈”“卡格列凈”“恩格列凈”為目標藥物，檢索藥物名稱包括“Dapagliflozin”“Canagliflozin”“Empagliflozin”，依次限定目標藥物的通用名為“Forxiga”“Invokana”“Jardiance”并進行復(fù)合檢索，得到目標藥物為懷疑（含首要懷疑、次要懷疑）及伴隨藥物的ADR報告。排除重復(fù)、非藥物及藥物名稱不確定的ADR報告。收集納入ADR報告中對應(yīng)患者的基本信息（包括性別、年齡、上報年份、上報國家、嚴重的ADR）和安全警告信號等。

1.3 挖掘方法

現(xiàn)用于藥物ADR信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)主要分為兩大類，即頻率法和貝葉斯法，其中最常用的頻率法包括比例報告比法（PRR）和報告比值比法（ROR），貝葉斯法包括多項伽瑪-泊松縮量估計法（MGPS）和貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法（BCPNN），目前暫無挖掘方法的“金標準”。作為最早出現(xiàn)的ADR信號檢測算法，PRR法的應(yīng)用十分廣泛;而ROR法最早應(yīng)用于荷蘭藥物警戒中心，該方法計算簡單、靈敏度高、結(jié)果偏倚少[11]。已有研究報道，PRR法和ROR法發(fā)現(xiàn)的信號相對較多，MGPS和BCPNN法發(fā)現(xiàn)的信號較少[12]。基于此，本研究采取PRR法和ROR法對達格列凈、卡格列凈、恩格列凈等3種SGLT2抑制劑的ADR信號進行挖掘。檢測標準：（1）報告數(shù)≥3例;（2）ROR值的95%置信區(qū)間（CI）下限>1;（3）PRR值>2。信號檢測計算方法見表1。

1.4 信號分析

本研究按照MedDRA術(shù)語對挖掘出的ADR信號進行系統(tǒng)器官分類（SOC），重點針對ADR信號數(shù)量最多的累及系統(tǒng)展開分析。另取達格列凈、恩格列凈和卡格列凈信號頻數(shù)排序前10位的ADR信號，去重后記為SGLT2抑制劑的主要ADR信號。

2 結(jié)果

2.1 SGLT2抑制劑ADR報告基本情況

2013年第2季度至2020年第3季度共收集ADR報告6 029 375份，SGLT2抑制劑為伴隨和懷疑藥物的ADR報告有43 807份，其中卡格列凈、達格列凈、恩格列凈的ADR報告分別有19 301、10 960、13 546份。排除5 895份報告未注明患者性別外，其余報告患者為女性的有18 612份（占42.49%）、男性19 300份（占44.06%）。ADR報告患者的主要年齡范圍為50～75歲。SGLT2抑制劑、卡格列凈、達格列凈、恩格列凈ADR報告上報數(shù)量最多的年份分別是2018、2015、2018和2019年，主要上報國家為美國。43 807份ADR報告中，嚴重的ADR報告有13 325份（占30.42%），以“住院或住院時間延長”為主，詳見表2。

2.2 SGLT2抑制劑ADR信號挖掘結(jié)果

43 807份ADR報告中，經(jīng)ROR法和PRR法共挖掘得到573個ADR信號，主要累及26個系統(tǒng)。SGLT2抑制劑的ADR信號主要集中在代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、感染及侵擾類疾病等方面，其中恩格列凈和達格列凈在代謝與營養(yǎng)類疾病的占比最大，而卡格列凈的ADR信號主要集中在感染及侵擾類疾病、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、各類手術(shù)及醫(yī)療操作等方面，排序前10位ADR信號的SOC分布詳見圖1。

2.3 SGLT2抑制劑ADR報告主要累及系統(tǒng)的ADR信號

由圖1可見，SGLT2抑制劑ADR報告主要累及系統(tǒng)涉及代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、感染及侵擾類疾病。代謝與營養(yǎng)類疾病相關(guān)ADR中，酮癥酸中毒的信號強度值（PRR值為190.91，ROR值的95%CI下限為236.27）和頻數(shù)（8 444 例次）均最高;內(nèi)分泌失調(diào)相關(guān)ADR中，糖尿病足感染的信號強度值（PRR值為111.81，ROR值的95%CI下限為99.85）和頻數(shù)（394例次）均最高;腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病相關(guān)ADR中，ADR信號強度值差異不大，其中急性腎損傷（1 895例次）和尿路感染（1 493例次）的頻數(shù)均較高;感染及侵擾類疾病相關(guān)ADR中，生殖器感染的信號強度值（PRR值為472.74，ROR值的95%CI下限為386.40）最高，真菌感染的頻數(shù)（2 273例次）最高，詳見表3。

2.4 SGLT2抑制劑的主要ADR信號

取達格列凈、恩格列凈和卡格列凈ADR信號頻數(shù)排序前10位的ADR信號，經(jīng)去重后得到14個PTs，分別為酮癥酸中毒、真菌感染、急性腎損傷、體質(zhì)量減輕、血糖升高、尿路感染、惡心、骨髓炎、頭暈、截趾、脫水、嘔吐、腹瀉、腎衰竭。其中，達格列凈、恩格列凈的ADR信號中強度最強的信號都依次為酮癥酸中毒（PRR值分別為119.64、140.11，ROR值的95%CI下限分別為148.28、178.78）和真菌感染（PRR值分別為47.76、34.77，ROR值的95%CI下限分別為50.69、36.28）;而卡格列凈除上述2個信號較強外，截趾（PRR值為489.79，ROR值的95%CI下限為520.15）和骨髓炎（PRR值為61.42，ROR值的95%CI下限為65.38）的信號也較強，詳見表4。

3 討論

本研究納入的43 807份ADR報告中，除5 895份沒有注明患者性別外，其余報告患者的性別分布均衡。除21 910份報告缺失患者年齡外，其余報告涉及患者主要集中在50～75歲。通過ROR法及PRR法挖掘到的已上市的3種SGLT2抑制劑達格列凈、卡格列凈、恩格列凈的ADR信號主要累及系統(tǒng)涉及代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、感染及侵擾類疾病等，與SGLT2抑制劑藥品說明書記錄及用藥警示信息基本一致，進一步證實了本研究ADR信號挖掘的可信度。43 807份ADR報告中，頻數(shù)排名第1位的是酮癥酸中毒（8 444例次），其次是真菌感染（2 273例次），提示SGLT2抑制劑相關(guān)性酮癥酸中毒及真菌感染應(yīng)為臨床關(guān)注的重點。此外，急性腎損傷（1 334例次）、截趾（1 129例次）和骨髓炎（1 187例次）在卡格列凈的ADR報告中也多次出現(xiàn)，提示臨床在使用該藥時還應(yīng)當重點關(guān)注急性腎損傷、截趾、骨髓炎等ADR。

酮癥酸中毒是一種需要緊急住院治療的危及生命的嚴重疾病[13]。一項基于2004年第1季度至2016年第3季度包含2 589例使用SGLT2抑制劑的糖尿病患者酮癥酸中毒ADR報告的研究顯示，與SGLT2相關(guān)的酮癥酸中毒可能不限于任何特定的人口統(tǒng)計學(xué)或共病亞群，并且可能在SGLT2抑制劑使用的任何時期發(fā)生[14]。本研究的挖掘結(jié)果顯示，酮癥酸中毒是3種SGLT2抑制劑ADR報告中頻數(shù)最多、信號強度較強的ADR信號。因此，一方面建議臨床在使用SGLT2抑制劑治療前需考慮患者病史中可能導(dǎo)致酮癥酸中毒的因素以降低臨床用藥風險;另一方面對于已接受SGLT2抑制劑治療且出現(xiàn)重度代謝性酸中毒癥狀的患者，應(yīng)盡快評估是否是酮癥酸中毒，如果是需迅速對患者采取對癥治療。

本研究顯示，3種SGLT2抑制劑都易引起真菌感染2 273例次。一項回顧性隊列研究報告顯示，老年患者使用SGLT2抑制劑會在30天內(nèi)增加其生殖器真菌感染的風險[15]。一項來自Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)匯總分析顯示，達格列凈和安慰劑的ADR和嚴重的ADR的總體發(fā)生率相似，但是達格列凈致生殖器感染的發(fā)生率高于安慰劑[16]。本研究結(jié)果顯示，與達格列凈和恩格列凈相比，急性腎損傷和骨髓炎在卡格列凈ADR報告中頻數(shù)較高，截趾在卡格列凈ADR信號中強度最強。一項回顧性隊列研究顯示，與二甲雙胍、磺脲類藥物或噻唑烷二酮藥物使用者相比，SLGT2抑制劑使用者具有更高的骨髓炎發(fā)生率[17]。雖然骨髓炎在SGLT2抑制劑藥品說明書中并未被收錄，但在使用卡格列凈時仍需重點關(guān)注。2017年5月，美國FDA發(fā)布了《關(guān)于使用卡格列凈導(dǎo)致腳和腿截肢的風險增加的藥物安全通報》，該警告基于兩項臨床試驗的證據(jù)，在卡格列凈產(chǎn)品的標簽上標注了帶框警告[18]?？ǜ窳袃粜难茉u估研究（CANVAS）試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用卡格列凈的截肢風險顯著提高[19]。一項隊列研究表明，與胰高血糖素樣肽1受體激動劑相比，使用SGLT2抑制劑與下肢截肢和糖尿病性酮癥酸中毒的風險增加有關(guān)，但與當前關(guān)注的其他嚴重的ADR（如骨折、急性腎損傷、嚴重尿路感染、靜脈血栓栓塞癥或急性胰腺炎等）無關(guān)[20]。在兩項涉及2型糖尿病和心血管疾病風險較高的患者的臨床試驗中，與接受安慰劑的患者相比，接受卡格列凈治療的患者發(fā)生心血管事件的風險較低，但截肢的風險較高，主要是在腳趾或跖骨位置[21]，這與本研究結(jié)果趨勢一致。

本研究具有一定的局限性，如未考慮藥物相互作用及疾病本身對安全信號的影響。除此之外，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫屬于SRS，數(shù)據(jù)庫中部分ADR報告存在低報漏報、內(nèi)容不完整等情況[9];同時，PRR法和ROR法檢測到的ADR信號只能表明藥物與ADR信號有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，僅具提示作用，明確的因果關(guān)系還需要進一步研究和評估。

綜上所述，SGLT2抑制劑在代謝與營養(yǎng)類疾病、內(nèi)分泌失調(diào)、腎臟及泌尿系統(tǒng)、感染和侵擾類疾病方面的安全風險較高。達格列凈、卡格列凈、恩格列凈易引起酮癥酸中毒、真菌感染等ADR，此外卡格列凈還易引起截趾、骨髓炎等ADR。本次研究的結(jié)果可促進SGLT2抑制劑藥物警戒信號的深入研究，有利于臨床合理用藥，提高SGLT2抑制劑的安全性。

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（收稿日期：2020-12-24 修回日期：2021-03-03）

（編輯：鄒麗娟）