參麻益智方聯(lián)合西酞普蘭治療腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的療效及其對炎性因子和氧化應(yīng)激的影響研究

劉素君，蒲國明，李源，張皓春

認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是腦梗死慢性期的主要并發(fā)癥之一，超過1/3的患者在腦梗死后會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙甚至癡呆，增加因腦梗死復(fù)發(fā)再住院和死亡風(fēng)險［1］。炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激均涉及腦梗死后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病過程［2］，且抗氧化抗炎逐漸成為治療認(rèn)知功能障礙的主要途徑之一。目前腦梗死合并認(rèn)知功能障礙的治療以藥物和康復(fù)訓(xùn)練為主，其中藥物治療以膽堿酯酶抑制劑、鈣離子通道抑制劑以及抗抑郁藥物為主。西酞普蘭是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，臨床常用于抑郁癥的治療，現(xiàn)有研究顯示，西酞普蘭可提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)水平［3］，促使海馬神經(jīng)組織再生，改善記憶功能［4］，緩解癡呆患者激越癥狀［5］，并且在改善腦梗死患者抑郁癥狀的同時能提高認(rèn)知功能［6］。但是西酞普蘭存在惡心嘔吐、口干嗜睡、心臟毒性等不良反應(yīng)。中醫(yī)對腦梗死及其并發(fā)癥治療具有較大的優(yōu)勢，參麻益智方是治療血管性認(rèn)知功能障礙的經(jīng)方，研究證實(shí)參麻益智方可改善輕中度血管性癡呆患者血液流變學(xué)［7］以及酒精性癡呆大鼠認(rèn)知功能［8］。鑒于此，本研究將參麻益智方聯(lián)合西酞普蘭用于治療腦梗死合并認(rèn)知功能障礙，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月—2020年6月達(dá)州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的136例腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)多層螺旋CT或MRI證實(shí)存在腦組織缺血病灶，符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀，肝陽上擾［10］；（3）腦梗死發(fā)病前無認(rèn)知功能障礙；（4）小學(xué)以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦損傷、動脈瘤破裂所致腦出血、腦血管畸形等；（2）腦梗死后失語、情感障礙、精神疾病。認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死后出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)檢查存在與受教育程度不符的認(rèn)知功能損傷，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分＜26分［11］，排除其他原因引起的認(rèn)知功能障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組及治療組，每組68例。兩組患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、受教育年限、腦梗死病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。所有患者及其家屬知曉本研究內(nèi)容，同意隨機(jī)分組方案和治療方案，并簽署知情同意書。本研究經(jīng)達(dá)州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018ps0536）。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

1.2 方法 對照組：給予對癥治療（改善腦血供、抗血小板、營養(yǎng)神經(jīng)），結(jié)合康復(fù)鍛煉（關(guān)節(jié)活動訓(xùn)練、肌肉力量訓(xùn)練、平衡能力訓(xùn)練、日常生活能力訓(xùn)練）和基礎(chǔ)疾病支持治療（降壓、降糖、降血脂），給予膽堿酯酶抑制劑〔鹽酸多奈哌齊片（陜西方舟制藥有限公司，生產(chǎn)批號180216）5 mg/次，1次/d，1個月后增加劑量至10 mg/d〕。在此基礎(chǔ)上給予草酸艾司西酞普蘭片（山東京衛(wèi)制藥有限公司，生產(chǎn)批號181125）10 mg/次，1次/d，連續(xù)治療2個月。治療組：給予參麻益智方聯(lián)合西酞普蘭治療，基礎(chǔ)治療及草酸艾司西酞普蘭片用法同上。參麻益智方組方：人參、天麻、鬼箭羽各15 g，川芎10 g，由本院中藥房統(tǒng)一煎制，1劑/d，分早晚兩次服用，連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 根據(jù)治療前后中醫(yī)癥候積分減分率〔（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%〕進(jìn)行療效評價，分為痊愈（≥95%）、顯效（70%～94%）、有效（31%～69%）、無效（≤30%）［10］。

1.3.2 認(rèn)知功能評分 治療前后采用中文版MoCA［11］、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）［12］評估患者認(rèn)知功能，滿分均為30分，評分越低表示認(rèn)知功能越差。

1.3.3 炎性因子和氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前后采集患者靜脈血3 ml，經(jīng)離心（3 000 r/min，離心半徑10 cm，時間10 min）處理后，低溫保存。采用FLUO star Omega全自動多功能酶標(biāo)儀（德國BMG LABTECH公司）檢測腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，試劑盒購自艾美捷科技有限公司。利用GC-1500型γ放射免疫計(jì)數(shù)器（安徽中科中佳公司）運(yùn)用放射免疫法測定血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）、超氧化物歧化酶（superoxide distamuse，SOD）、總抗氧化能力（total anti-oxidation capacity，T-AOC）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平，試劑盒購自北京邁瑞達(dá)科技有限公司。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間食欲減退、惡心、口干、腹瀉、便秘、頭暈、頭痛、嗜睡、心臟毒性以及肝腎功能損傷等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.00統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。經(jīng)Kolmogorov-Smirnov擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；療效分析采用Mann Whitney U檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療組患者療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.459，P=0.014），見表2。

表2 兩組患者療效〔n（%）〕Table 2 The curative effect of the two groups

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分比較 治療前，兩組患者M(jìn)oCA評分、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后MoCA評分、MMSE評分分別較本組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后，治療組患者M(jìn)oCA評分、MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表3。

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后認(rèn)知功能評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of cognitive function scores between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表，MMSE=簡易智能精神狀態(tài)檢查量表

組別 例數(shù) MoCA評分MMSE評分治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 68 21.43±2.47 23.05±3.19 3.311 0.001 22.41±2.69 23.41±2.96 2.062 0.041治療組 68 21.35±2.26 25.54±3.89 7.680 ＜0.001 22.35±2.54 25.78±3.21 6.909 ＜0.001 t值 0.197 4.082 0.134 4.476 P值 0.844 ＜0.001 0.894 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較 治療前，兩組患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平分別較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后，治療組患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后炎性因子指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before and after treatment

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-1β=白介素1β，IL-6=白介素6，CRP=C反應(yīng)蛋白

組別 例數(shù)TNF-α（μg/L） IL-1β（ng/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 68 6.74±2.23 4.92±2.14 4.856 ＜0.001 33±11 26±8 4.089 ＜0.001 264±35 206±24 11.434 ＜0.001 12.86±3.04 8.42±2.63 9.108 ＜0.001治療組 68 6.35±2.15 2.26±0.32 15.516 ＜0.001 33±10 17±6 11.083 ＜0.001 263±35 143±13a 25.257 ＜0.001 13.26±3.25 5.12±2.01 17.566 ＜0.001 t值 1.038 10.137 0.198 7.380 0.115 18.719 0.741 8.221 P值 0.301 ＜0.001 0.843 ＜0.001 0.908 ＜0.001 0.460 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清MDA、AOPP、SOD、T-AOC、GSH-Px水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清MDA、AOPP水平分別較本組治療前降低，SOD、T-AOC、GSH-Px水平分別較本組治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且治療后，治療組患者血清MDA、AOPP水平低于對照組，SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表5。

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of oxidative stress indexes between the two groups before and after treatment

注：MDA=丙二醛，AOPP=晚期氧化蛋白產(chǎn)物，SOD=超氧化物歧化酶，T-AOC=總抗氧化能力，GSH-Px=谷胱甘肽過氧化物酶

組別 例數(shù) MDA（μmol/L） AOPP（μmol/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 68 9.42±3.15 7.05±2.42 4.920 ＜0.001 39.42±8.61 21.54±5.72 7.994 ＜0.001治療組 68 9.35±3.12 4.42±1.35a 11.959 ＜0.001 39.15±9.12 11.13±3.65a 23.522 ＜0.001 t值 0.130 7.826 0.178 12.651 P值 0.897 ＜0.001 0.859 ＜0.001組別 SOD（U/L） T-AOC（U/ml） GSH-Px（g/L）治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值 治療前 治療后 t配對值 P值對照組 57±11 103±26 13.397 ＜0.001 8.05±1.53 14.35±3.42 13.866 ＜0.001 40±12 53±14 5.508 ＜0.001治療組 59±11 160±32a 24.188 ＜0.001 8.21±1.82 19.11±5.68 15.070 ＜0.001 40±13 71±16 12.454 ＜0.001 t值 1.094 11.394 0.555 5.920 0.061 7.198 P值 0.276 ＜0.001 0.580 ＜0.001 0.951 ＜0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組均未出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)、嗜睡、肝腎功能損傷等并發(fā)癥，治療組1例患者出現(xiàn)食欲減退，對照組3例患者出現(xiàn)惡心，2例患者出現(xiàn)口干，2例患者出現(xiàn)頭暈頭痛，均未特殊處理，停藥后自行好轉(zhuǎn)。治療組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔1.5%（1/68）比10.3%（7/68），χ2=3.320，P=0.068〕。

3 討論

3.1 參麻益智方對認(rèn)知功能的影響 認(rèn)知功能障礙屬于中醫(yī)“呆病”范疇，病位在腦，涉及肝腎脾等多個臟器，病機(jī)為肝腎陰虛，導(dǎo)致氣血虧虛，肝陽上亢，痰瘀阻竅，瘀血閉阻腦脈，大腦失于濡養(yǎng)，發(fā)為“呆病”，治療應(yīng)從肝論治，祛痰化瘀。參麻益智方由人參、天麻、鬼箭羽、川芎4味中藥組成，方中君藥人參性溫，可安神益智、補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾肺。臣藥天麻平抑肝陽，通經(jīng)活絡(luò)，祛風(fēng)，補(bǔ)虛滋陰以潛陽。佐藥鬼箭羽破血通經(jīng)祛瘀。川芎走而不守，上達(dá)巔頂，下達(dá)血海，活血行氣祛瘀，作用廣泛，適用于治療各種瘀血阻滯病癥，效用甚佳。諸藥合用皆在發(fā)揮平肝潛陽、補(bǔ)益氣血、祛風(fēng)通絡(luò)、活血化瘀、益智的功效，治療氣虛血瘀、肝陽上亢可達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。本研究治療組在西酞普蘭治療基礎(chǔ)上增加參麻益智方，療效明顯優(yōu)于對照組，且治療后MoCA評分、MMSE評分高于對照組，說明參麻益智方可改善認(rèn)知功能，提高腦梗死合并認(rèn)知功能障礙治療效果，驗(yàn)證了參麻益智方在腦梗死合并認(rèn)知功能障礙治療中的優(yōu)勢。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參麻益智方可增加血管性癡呆大鼠單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能［13］，還可減輕大鼠腦白質(zhì)損傷，提高認(rèn)知功能［14］。臨床研究顯示，參麻益智方具有抗血小板聚集、降低血液黏滯度的作用，進(jìn)而可提高認(rèn)知功能［7］。

3.2 參麻益智方對炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的影響 認(rèn)識功能障礙的發(fā)生與神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激增加和抗氧化狀態(tài)的降低有關(guān)，持續(xù)氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷神經(jīng)元，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致行為和認(rèn)知缺陷［15］。神經(jīng)炎性因子是認(rèn)知功能障礙病理生理學(xué)的關(guān)鍵遞質(zhì)，炎性因子過度釋放可促使血栓形成，減少腦血流灌注，并損傷神經(jīng)突觸，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，損傷神經(jīng)功能［16］。因此抗氧化抗炎治療可能對改善認(rèn)知功能障礙有益。本研究治療后治療組TNF-α、IL-1β、IL-6、CRP、MDA、AOPP水平低于對照組，SOD、T-AOC、GSH-Px水平高于對照組，說明參麻益智方可有效抑制腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者神經(jīng)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，進(jìn)而改善患者認(rèn)知功能。分析原因?yàn)椋簠⒙橐嬷欠街腥藚⒖傇碥誖g1通過上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2和血紅素氧合酶1蛋白表達(dá)水平，升高SOD水平，降低MDA水平，提高腦缺血再灌注損傷大鼠行為學(xué)評分［17］。人參糖肽可降低白介素2、白介素4、TNF-α，具有顯著抗炎效果［18］。川芎中阿魏酸可通過抑制Toll樣受體4表達(dá)，抑制一氧化氮、一氧化氮合酶、前列腺素E2、白介素1產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎效果［19］。可見參麻益智方具有顯著的抗炎、抗氧化作用，提示參麻益智方可能通過抗炎、抗氧化作用提高患者認(rèn)知功能。動物實(shí)驗(yàn)顯示，參麻益智方可降低多發(fā)性腦梗死致血管性認(rèn)知功能障礙大鼠血清IL-1β、TNF-α、MDA水平，提高SOD水平，改善海馬組織病理形態(tài)，提高大鼠學(xué)習(xí)記憶功能［20］。

3.3 參麻益智方的安全性 本研究對照組應(yīng)用西酞普蘭治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為頭暈頭痛、嗜睡、惡心等，治療組1例患者出現(xiàn)食欲減退，說明參麻益智方具有增效減毒功效，在臨床應(yīng)用具有較高的安全性。

綜上所述，參麻益智方聯(lián)合西酞普蘭可改善腦梗死合并認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，提高臨床療效。其作用機(jī)制可能為參麻益智方能有效抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)功能，提高認(rèn)知水平。本研究不足之處在于尚未能證明炎性因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)的下調(diào)與參麻益智方直接有關(guān)，尚需進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉素君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，資料收集、整理，并撰寫論文；蒲國明、李源進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的修訂；張皓春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。