齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療難治性精神分裂癥的效果及安全性

曹保瑞 陳家民 馬 慶

1.山東省棗莊市精神衛(wèi)生中心，山東棗莊 277000；2.山東省菏澤市第三人民醫(yī)院，山東菏澤 274000

難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）是一種常見的、較難治愈的精神類疾病，對多數(shù)藥物具有抵抗性，難以取得預(yù)期的治療效果[1]。隨著人們對該類疾病的深入研究，多種新型抗精神藥物逐漸應(yīng)用于臨床，具有療效明確、安全性高等多種優(yōu)點[2]。奧氮平的應(yīng)用有助于改善患者癥狀，但由于多數(shù)患者合并有高血壓、糖尿病等多種基礎(chǔ)性疾病，治療效果不顯著，且可能對患者心臟產(chǎn)生不良影響[3]。齊拉西酮是一種新型抗精神藥物，對緩解陰性TRS、陽性TRS 癥狀均有良好效果，且能有效改善患者認知功能，引起不良反應(yīng)的概率較小[4]。因此，本研究通過齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 患者，評估其效果及安全性，以期尋找一種可靠有效的治療方法，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月～2019年12月于棗莊市精神衛(wèi)生中心和菏澤市第三人民醫(yī)院確診的72 例TRS患者作為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法將患者分為對照組、觀察組，每組各36 例。對照組中，男17 例，女19 例；年齡21～64 歲，平均（45.13±10.77）歲；病程4～29 個月，平均（19.63±1.56）個月。觀察組中，男16 例，女20 例；年齡23～65 歲，平均（44.97±11.27）歲；病程5～30 個月，平均（20.14±1.73）個月。兩組患者的一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)菏澤市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合Kane[6]定義TRS 標(biāo)準(zhǔn)；過去5年內(nèi)經(jīng)相關(guān)抗精神類藥物治療均未取得較好效果。

排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過敏史；近1 個月內(nèi)有其他抗精神類藥物服用史；合并嚴重心肝等重要臟器功能異常；合并心律失常、心肌酶水平異常；存在酗酒等不良嗜好；有嚴重傷人、自殘等傾向。

1.3 治療方法

對照組患者給予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799，生產(chǎn)批號：20150311，規(guī)格：5 mg×28 片）治療，飯后口服，10 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療3 個月。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061142，生產(chǎn)批號：20151016，規(guī)格：20 mg×20 片）治療，治療初期，20 mg/次，根據(jù)患者癥狀及臨床需要逐步將劑量增至80 mg/次，連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 癥狀嚴重程度評估 采用陽性與陰性癥狀量表（PANSS）于治療前及治療3 個月后對患者癥狀嚴重程度進行評估。該量表分為一般精神評分、陽性評分和陰性評分，一般精神評分16 項，得分16～112 分，陽性評分和陰性評分各7 項，得分均為7～49 分，最后得分=（陽性得分-陰性得分）+一般精神評分得分，分值越高表明癥狀越嚴重。

1.4.2 治療總有效率評估 根據(jù)PANSS 評估結(jié)果，顯著：治療3 個月后PANSS 評分下降超過50%；有效：治療3 個月后PANSS 評分下降在30%～50%范圍內(nèi)；無效：治療3 個月后PANSS 評分下降低于30%或基本無改善。總有效率=（顯著+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

1.4.3 認知功能評估 治療前及治療3 個月后采用韋氏記憶量表（WMS）和連線測試（TMT）評估患者認知功能。WMS 評估包括長時、短時、瞬時記憶三項測試，總分100，得分越高則認知功能越佳；TMT 測試包括TMT A 及TMT B 兩項，每項100 分，得分越高則認知障礙越嚴重。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄治療期間患者發(fā)生流涎、頭暈頭痛、嗜睡、便秘、癲癇情況，計算不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率（91.67%）高于對照組（72.22%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后認知功能的比較

治療前，兩組患者的WMS 評分、TMT 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的WMS 評分均高于治療前，TMT 評分均低于治療前，且觀察組患者的WMS 評分高于對照組，TMT 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后認知功能的比較（分，±s）

表2 兩組患者治療前后認知功能的比較（分，±s）

組別 例數(shù) WMS 評分治療前 治療后 t 值 P 值TMT 評分治療前 治療后 t 值 P 值對照組觀察組t 值P 值36 36 68.24±6.77 68.93±6.95 0.427 0.671 72.36±7.82 79.54±8.69 3.685 0.000 2.390 5.721 0.020 0.000 181.12±30.75 180.94±34.88 0.023 0.982 152.65±29.12 116.78±25.39 5.571 0.000 4.034 8.923 0.000 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組均未發(fā)生癲癇情況。對照組患者的不良反應(yīng)的總發(fā)生率為27.78%，觀察組為19.44%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

TRS 嚴重影響患者的身心健康，并對患者家屬的心理健康、人身安全造成一定影響，加重家庭及社會負擔(dān)。因此，尋找一種可靠且有效的藥物治療TRS 具有重要意義。TRS 發(fā)病機制較為復(fù)雜，多項研究表明其與5-羥色胺（5-HT）和多巴胺異常密切相關(guān)[8-9]。奧氮平對5-HT 具有較強的親和力，但在治療過程中，患者易表現(xiàn)為強鎮(zhèn)靜作用，并伴有流涎、頭暈頭痛、嗜睡等多種不良反應(yīng)，同時患者食欲增加而活動減少，對血糖、血脂、血壓穩(wěn)定性造成影響[10]。

齊拉西酮屬于第二代非典型抗精神藥物，對5-HT、多巴胺、α1-腎上腺素受體等親和性較強，可減少上述激素的再攝取，以達到治療TRS 患者陰性、陽性癥狀的目的[11]。此外，齊拉西酮可有效抑制患者食欲，對患者的體重和糖代謝等影響較小，服用后幾乎無錐體外系反應(yīng)[12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后的WMS 評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與滕軍波等[13-14]研究結(jié)果相一致。對照組療效較差，這可能是由于奧氮平治療疾病時所需劑量較大，且服用后見效慢，需要較長時間才能發(fā)揮藥效[15]。而齊拉西酮的腸道吸收性較好，用藥后患者血液齊拉西酮濃度可在短時間內(nèi)達到峰值，見效更快[16]。兩組患者治療后的TMT 評分均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）； 且兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示在奧氮平治療的基礎(chǔ)上加用齊拉西酮可顯著改善患者癥狀及認知功能，提高療效，且不會增加不良反應(yīng)總發(fā)生率。分析其原因：可能是由于兩種藥物的聯(lián)用對5-HT、多巴胺再攝取的抑制作用進一步得到加強，從而達到控制疾病的效果[17-19]。另外朱桂東等[20]研究發(fā)現(xiàn)，齊拉西酮與奧氮平聯(lián)合治療可在一定程度上改善星形膠質(zhì)細胞功能，繼而改善患者神經(jīng)損傷，本研究尚未對此進行方面內(nèi)容進行探討，有待于今后深入研究，以闡明相關(guān)機制。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療TRS 的效果較好，可有效控制患者臨床癥狀，顯著改善患者認知功能，具有較高的安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。